Estão disponíveis várias abordagens de tratamento para reduzir eficazmente o risco de fracturas osteoporóticas. Neste contexto, uma opção terapêutica recomendada pela Associação Suíça contra a Osteoporose (SVGO/ASCO) em casos de risco de fractura muito elevado [1] caracteriza-se não só pelo seu duplo mecanismo de acção [2], mas também pela sua emocionante história de descoberta.
Na Suíça, cerca de 400.000 pessoas, especialmente mulheres, são afectadas pela insidiosa osteoporose óssea, que se caracteriza pela perda de substância óssea e aumento da fragilidade óssea [3]. Por exemplo, uma em cada três mulheres com mais de 50 anos sofre de uma fractura relacionada com a osteoporose, que tem frequentemente consequências drásticas para a saúde, sociais e financeiras [3, 4]. Além disso, o risco de uma fractura subsequente duplica com a ocorrência de uma primeira fractura e é particularmente elevado imediatamente a seguir [5].
Anticorpo Esclerostina Romosozumab recomendado para risco de fractura muito elevado
Se houver um risco muito elevado de fractura devido a uma fractura recente ou devido a outros factores de risco, tais como baixa densidade mineral óssea (BMD), a Associação Suíça contra a Osteoporose (SVGO/ASCO) recomenda, entre outras coisas, um ano de tratamento com romosozumabe (EVENITY®) seguido de terapia anti-resortiva [1]. O anticorpo monoclonal foi aprovado desde Julho de 2020 para o tratamento da osteoporose grave em mulheres na pós-menopausa com elevado risco de fractura [2, 6]. A sua eficácia foi demonstrada, entre outras coisas, no estudo ARCH fase III, em que o tratamento de um ano com romosozumabe seguido do alendronato anti-resorptivo reduziu o risco de fractura significativamente mais do que a monoterapia com alendronato [7].
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Duplo mecanismo de acção único
A boa eficácia do romosozumabe baseia-se no seu mecanismo de acção duplo único: o anticorpo monoclonal promove principalmente a formação óssea, mas ao mesmo tempo contraria a reabsorção óssea ligando-se à glicoproteína esclerostina [2]. Esta última inibe a formação óssea por osteoblastos através da inibição da via de sinalização canónica Wnt e promove a reabsorção óssea através da estimulação do activador receptor do factor nuclear kappa-β-ligand (RANKL) de produção. Se a esclerostina for inibida pelo romosozumabe, a formação óssea por osteoblastos aumenta e a reabsorção óssea diminui ao mesmo tempo [8]. Isto aumenta a massa óssea trabecular e cortical e melhora tanto a estrutura óssea como a força óssea. Isto reduz o risco global de fractura [2].
Desenvolvimento do Romosozumab com base na descoberta genética fortuita
Como se deu a descoberta do anticorpo monoclonal (Figura 1)? O desenvolvimento do Romosozumab começou em 1958 com a primeira descrição da rara displasia hereditária do esqueleto com osteosclerose, que se caracteriza por um crescimento ósseo excessivo, particularmente no crânio e na mandíbula. A doença, que afecta menos de 100 pessoas em todo o mundo, tem sido chamada esclerosteose desde 1967 [9, 10]. As causas para o seu desenvolvimento foram identificadas em 2001: As mutações no gene SOST levam a uma perda de esclerostina, que está associada a uma perturbação da homeostase óssea. Consequentemente, os ossos das pessoas com esclerosteose são mais espessos e mais fortes, tornando-as potencialmente menos propensas a fracturas [11].
Do rastreio de anticorpos para a clínica através do espaço
Esta descoberta motivou as empresas UCB e Amgen a desenvolverem um medicamento para doenças caracterizadas por baixa massa óssea. Em 2006, por exemplo, foi realizado um rastreio de milhares de anticorpos em que o romosozumabe foi identificado como o melhor candidato possível para a ligação específica e inibição da esclerostina [2]. Durante a fase de ensaio clínico, a eficácia do romosozumabe foi mesmo testada no espaço em 2011, em colaboração com a NASA. Aí, a falta de gravidade pode levar a uma perda de massa óssea nos astronautas. No decurso da experiência, os ratos receberam uma injecção de uma versão do anticorpo esclerostina ou placebo e foram depois enviados para o espaço durante quinze dias. De volta à terra, os ratos injectados com anticorpo esclerostina mostraram uma formação óssea mais forte e uma melhor estrutura óssea e força do que os ratos injectados com placebo [12].
Na sequência destes resultados promissores, o romosozumab demonstrou eficácia clínica primeiro nos ensaios das fases I e II e depois num programa global de ensaios da fase III que envolveu mais de 11.000 pacientes. Em 2020, o romosozumab foi finalmente aprovado como a primeira opção de tratamento deste tipo para a osteoporose grave em mulheres na pós-menopausa [2, 6].
Figura 1: História de desenvolvimento do romosozumab [2, 7, 9-11].
Conclusão
O desenvolvimento do romosozumabe como uma opção terapêutica eficaz para o tratamento da osteoporose grave em mulheres na pós-menopausa tem uma história de mais de 60 anos [2, 10]. Graças à descoberta das causas genéticas da esclerose da doença hereditária rara, o anticorpo esclerostina pôde ser desenvolvido. Isto provou subsequentemente a sua eficácia não só num programa de ensaio clínico abrangente mas também numa experiência no espaço [7, 11, 12]. O uso de romosozumabe seguido de bisfosfonatos ou denosumabe tem sido recomendado pelo SVGO/ASCO desde 2020 em casos de risco de fractura muito elevado e tem demonstrado ajudar a prevenir a ocorrência de fracturas [1, 7].
Este texto foi produzido com o apoio financeiro da UCB Pharma AG.
Breve informação técnica Evenity®
Literatura
CH-P-RM-OP-2100032
Contribuição online desde 18.10.2021
