O cancro da mama, a doença maligna mais comum nas mulheres em todo o mundo, é uma doença muito heterogénea. Os diferentes perfis moleculares podem ser divididos em três subtipos principais de acordo com o estado dos receptores hormonais (ER e PR) e HER2 (ERBB2). O rastreio é a ferramenta mais importante na luta contra a doença. São necessários mais biomarcadores moleculares para melhorar as abordagens diagnósticas e terapêuticas.
O carcinoma da mama divide-se em carcinoma da mama luminal ER-positivo e PR-positivo, que pode ainda ser classificado em carcinoma luminal A e B, HER2-positivo e carcinoma da mama triplo-negativo (TNBC). O meio mais importante de reduzir a mortalidade das pessoas afectadas é o rastreio. A quimioterapia e a radioterapia convencionais, que incluem frequentemente agentes específicos, constituem o principal tratamento sistémico para as doentes com cancro da mama. No entanto, muitos desenvolvem resistência aos medicamentos, recaídas e metástases secundárias. Graças a uma melhor terapia multimodal, o cancro da mama (CM) precoce é considerado curável em 70-80% dos doentes, enquanto o CM metastático avançado continua a ser um desafio por resolver. Estão atualmente em curso numerosos estudos e estão a ser envidados esforços para identificar novos biomarcadores moleculares para melhorar as abordagens diagnósticas e terapêuticas.
Resumo das abordagens de estudo interessantes
É de salientar que um estudo que analisou os conjuntos de dados TCGA/GTEx disponíveis no GEPIA2 e utilizou o microarray de tecidos de uma coorte de 252 amostras mostrou que as doentes com cancro da mama com níveis mais elevados de metionina adenosiltransferases 2 (MAT2A) e sem MAT1A tinham uma sobrevida inferior. Os autores verificaram que um rácio de expressão citoplasmática/nuclear (C/N) mais elevado da proteína MAT2A se correlacionava com uma sobrevivência global mais fraca, tendo sido determinado que um rácio de expressão C/N da MAT2A ≥1,0 era um fator de risco independente utilizando a análise de regressão de Cox.
Utilizando o mapeamento transcriptómico das cinases dependentes da ciclina (CDK), a expressão da CDK9 demonstrou prever um resultado adverso no cancro da mama basal e particularmente no subtipo B luminal com expressão de HER2+. Os cientistas descobriram que uma nova quimera de proteólise (PROTAC) que tem como alvo a CDK9, THAL-SNS-032, mostrou uma potente atividade antitumoral em linhas celulares de cancro da mama que expressam ER e HER2, como a BT474. Curiosamente, as células resistentes aos medicamentos da linha celular BT474 com resistência ao trastuzumab, ao conjugado anticorpo-fármaco TDM1 ou ao inibidor da quinase lapatinib mostraram uma sensibilidade particular ao THALSNS-032. Por outro lado, doses baixas do fármaco causaram uma toxicidade grave nos xenoenxertos BT474, particularmente no epitélio gastrointestinal, sem provocar uma redução significativa do volume tumoral, demonstrando o seu índice terapêutico inverso.
Um grupo de investigação relatou um efeito antitumoral sinérgico do ruxolitinib (um inibidor seletivo das quinases Janus 1 e 2 administrado por via oral) e do calcitriol em células de cancro da mama dos subtipos HER2 enriquecido e triplo-negativo. O tratamento combinado provocou uma inibição da proliferação celular, uma indução da apoptose, um abrandamento do ciclo celular e uma alteração da expressão das proteínas de sinalização celular subjacentes a estes mecanismos. Resultados semelhantes foram obtidos in vivo com o ruxolitinib e o calcitriol, que mostraram um efeito inibidor sinérgico no crescimento tumoral em xenoenxertos de MDA-MB-468, confirmando as observações in vitro do potencial deste tratamento em certos subtipos de cancro da mama.
Para melhorar a seletividade e a biodisponibilidade dos fármacos quimioterapêuticos, como a classe dos complexos de platina, e para ultrapassar vários mecanismos de resistência aos fármacos, os investigadores sintetizaram um novo complexo imidazol-platina(II) conjugado com um dendrímero de poliamidoamina (PAMAM) de segunda geração (PtMet2-PAMAM). Mostraram que este composto aumentava a apoptose através da caspase-9 (via intrínseca) e da caspase-8 (via extrínseca) e induzia a autofagia através da ativação da via p38 em várias células do cancro da mama. Além disso, o complexo inibiu os transportadores de efluxo de fármacos e a sua carga positiva aumentou a absorção pelas células tumorais, demonstrando a capacidade do PtMet2-PAMAM para reverter a resistência a múltiplos fármacos.
O futuro é individual
Em resumo, os estudos mostram que, ao aprofundar o nosso conhecimento dos mecanismos moleculares associados à resistência aos medicamentos e à progressão tumoral subjacente, o futuro da investigação do cancro da mama está a chegar a um ponto em que os tratamentos podem ser adaptados a cada doente.
Leitura adicional:
- Zannetti A: Breast Cancer: From Pathophysiology to Novel Therapeutic Approaches 2.0 (Cancro da mama: da fisiopatologia às novas abordagens terapêuticas). Int J Mol Sci 2023 Jan 29; 24(3): 2542.
- Loibl S, Poortmans P, Morrow M, et al: Cancro da mama. Lancet 2021; 397: 1750.
- Chu PY, Wu HJ, Wang SM, et al: Localização de MAT2A e sua relevância prognóstica independente em pacientes com câncer de mama. Int J Mol Sci 2021; 22: 5382.
- Noblejas-López MDM, Gandullo-Sánchez L, Galán-Moya EM, et al: Atividade Antitumoral de um Composto CDK9 PROTAC no Cancro da Mama HER2-Positivo. Int J Mol Sci 2022; 23: 5476.
- Schneider J, Jeon YW, Suh YJ, Lim ST: Efeitos do tratamento combinado de Ruxolitinib e Calcitriol em vários subtipos moleculares de cancro da mama. Int J Mol Sci 2022; 23: 2535.
- Czarnomysy R, Muszyńska A, Rok J, et al.: Mecanismo de ação anticâncer do novo complexo de platina imidazol (II) conjugado com o dendrímero G2 PAMAM-OH em células de câncer de mama. Int J Mol Sci 2021; 22: 5581.
InFo ONCOLOGy & HaEMATOLOGy 2023, 11(4): 40
