Dapagliflozin agora também aprovado em fração de ejeção preservada [1,4]** **

Depois de dapagliflozin já ter sido aprovado há algum tempo para insuficiência cardíaca com fracção de ejecção reduzida, o Swissmedic concedeu agora uma extensão de indicação para insuficiência cardíaca com fracção de ejecção ligeiramente reduzida ou preservada (HFmrEF ou HFpEF). Esta decisão é baseada em dados do estudo DELIVER.

** Tratamento da insuficiência cardíaca ventricular esquerda crónica sintomática em combinação com outras terapias medicamentosas para insuficiência cardíaca em pacientes adultos [1].

A 6 de Fevereiro de 2023, o ^Forxiga® (dapagliflozina) aprovado pelo Swissmedic para o tratamento da insuficiência cardíaca em todo o espectro da fracção de ejecção do ventrículo esquerdo. Isto independentemente de os pacientes terem ou não diabetes tipo 2 ao mesmo tempo [1,4]. Roger Hullin, MD, Hospital Universitário de Lausanne, salientou: “Os resultados marcantes do ensaio DELIVER estão a revolucionar a terapia da insuficiência cardíaca. A aprovação de hoje fornece aos médicos uma ferramenta farmacológica que melhora significativamente os resultados para pacientes com HFmrEF ou HFpEF, e cujo perfil de tolerabilidade é bem conhecido de estudos anteriores em insuficiência cardíaca com função de bomba deficiente e pacientes com diabetes tipo 2 (T2D) ou insuficiência renal. Os doentes com fracção de ejecção preservada têm geralmente uma capacidade de exercício e qualidade de vida significativamente prejudicadas. Até à data, existem muito poucas opções para tratar estes indivíduos, e a dapagliflozina será de grande benefício para estes pacientes” [4].

Estudo DELIVER
O ensaio DELIVER foi um estudo internacional randomizado controlado, duplo-cego, orientado por eventos, fase III do grupo paralelo, comparando a eficácia da dapagliflozina com placebo no tratamento de pacientes com insuficiência cardíaca e LVEF superior a 40%, com ou sem diabetes tipo 2 (T2D). A dapagliflozina foi administrada uma vez por dia para além da terapia de fundo (terapia regional padrão para todas as comorbilidades, incluindo diabetes e hipertensão, excepto o uso concomitante de um inibidor SGLT-2) [2]. Com 6263 doentes aleatorizados, DELIVER é o maior ensaio clínico até à data em doentes com insuficiência cardíaca com FEVE superior a 40% [2,10]. O ponto final primário foi o tempo para a primeira ocorrência de morte cardiovascular, hospitalização por insuficiência cardíaca (HHI) ou visita médica urgente por insuficiência cardíaca (HI). Os parâmetros secundários incluíram o número total de eventos de insuficiência cardíaca (HHI ou visita médica urgente para HI) e mortes cardiovasculares, mudança da pontuação total de sintomas no Questionário de Cardiomiopatia de Kansas City aos oito meses, tempo para a morte cardiovascular ou morte por qualquer causa [2].

^Forxiga® estabelece novos padrões para o tratamento da insuficiência cardíaca

A aprovação do Swissmedic baseia-se nos resultados positivos do ensaio histórico DELIVER fase III, publicado no The New England Journal of Medicine, que mostrou que a dapagliflozina levou a uma redução estatisticamente significativa e clinicamente significativa da mortalidade cardiovascular ou ao agravamento da insuficiência cardíaca em comparação com o placebo [2]. Nomeadamente, a dapagliflozina reduziu significativamente o ponto final combinado de morte cardiovascular ou agravamento da insuficiência cardíaca em 18% (16,4% no grupo dapagliflozina contra 19,5% no grupo placebo; ^ARR$ 3,1%) ao longo de um período de observação mediano de 2,3 anos. Todos os componentes individuais contribuíram para a superioridade no ponto final primário. Os resultados foram consistentes em subgrupos chave estudados e alargam os benefícios do ^Forxiga® a todo o espectro de pacientes com insuficiência cardíaca, independentemente do estado da fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE). Os resultados do estudo também mostraram um benefício relacionado com os sintomas na auto-avaliação do paciente (PRO/Patient Reported Outcome) , que foi determinado pela pontuação total dos sintomas no Questionário de Cardiomiopatia de Kansas City (KCCQ) [2].

^$ ARR= redução absoluta do risco

A extensão da indicação também se justifica à luz do facto de uma análise conjunta pré-especificada da fase III DAPA-HF (em doentes com HFrEF) e ensaios DELIVER ter demonstrado um benefício de mortalidade para a dapagliflozina em comparação com placebo em doentes com insuficiência cardíaca [3]. Com um seguimento médio de 22 meses, houve uma redução substancial do risco com a terapia SGLT-2-i: o risco de morte cardiovascular foi reduzido em 14% com dapagliflozina (HR: 0,86; 95% CI: 0,76-0,97; p=0,01; ARR: 1,5%), o risco de mortalidade por todas as causas em 10% (FC: 0,90; IC 95%: 0,82-0,99; p=0,03; ARR: 1,5%) e o número total de hospitalizações iniciais e repetidas por insuficiência cardíaca em 29% (FC: 0,71; IC 95%: 0,65-0,78; p<0,001, ARR: 6%) [3].

Insuficiência cardíaca: elevado “Fardo da doença
A insuficiência cardíaca afecta quase 64 milhões de pessoas em todo o mundo e na Suíça há cerca de 150.000-200.000 doentes com insuficiência cardíaca [5,6,14]. A insuficiência cardíaca crónica é a causa mais comum de hospitalização em pessoas com mais de 65 anos e está associada a uma morbidez e mortalidade significativas [7]. A fracção de ejecção do ventrículo esquerdo (FEVE) indica a percentagem de sangue que é ejectado do coração durante cada contracção: HFrEF (FEVE ≤40%), HFmrEF (FEVE de 41-49%) e HFpEF (FEVE de ≤40%) [8]. Cerca de metade dos doentes com insuficiência cardíaca sofre de HFmrEF ou HFpEF, para os quais poucas opções de tratamento estão disponíveis [8,9].

Opção de terapia conforme com as directrizes e bem tolerada para mais indicações

O perfil de segurança e tolerabilidade do dapagliflozin no estudo Dapagliflozin fase III foi consistente com o perfil de segurança conhecido [1,2,4]. Com uma dose única diária de 10 mg, sem titulação, a dapagliflozina oferece uma integração perfeita em qualquer regime de insuficiência cardíaca. ^{O Forxiga®} pode ser prescrito sem alterar os medicamentos ou dosagens existentes para insuficiência cardíaca [1]. O Dapagliflozin foi o primeiro inibidor SGLT-2 aprovado na Suíça para o tratamento de HFrEF em pacientes com e sem T2D [1]. Antes disso, o dapagliflozin foi primeiro aprovado para o tratamento de T2D e um pouco mais tarde para pacientes T2D com e sem cardiovascular ^diseaseΔ como um suplemento à terapia padrão para reduzir o risco de hospitalização relacionada com a insuficiência cardíaca ou morte cardiovascular [1,4,13]. Actualmente, o dapagliflozin é também o primeiro e único inibidor SGLT-2 aprovado para o tratamento de CKD em adultos com e sem T2D [1,11,13]^{.§ ¶}

^Δ Pacientes sem doença cardiovascular prévia com os seguintes factores de risco: Idade ≥55 (homens), ≥60 anos (mulheres) u. Dislipidemia, hipertensão ou tabagismo ou doentes com doença cardiovascular manifesta.
^§ ^Forxiga® está indicado para reduzir o risco de progressão de doenças renais crónicas (CKD) em doentes adultos com CKD [1].
Em pacientes adultos com CKD durante pelo menos 3 meses com um eGFR de 25-75 ml/min por 1,73^m2 e um quociente de creatinina albumina urinária de >20 mg/mmol (>200 mg/g). Para além da terapia padrão optimizada individualmente com um inibidor da ECA ou um antagonista dos receptores da angiotensina II ou se estas terapias estiverem contra-indicadas ou tiverem de ser descontinuadas devido a efeitos secundários clinicamente relevantes. Sem reembolso para doentes com diabetes mellitus tipo 1 ou doença renal policística [13].

Fonte: AstraZeneca

Literatura:

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Jhund P, et al. Dapagliflozina em toda a gama de fração de ejeção em pacientes com insuficiência cardíaca: uma meta-análise conjunta de DAPA-HF e DELIVER, a nível de paciente. Nature Medicine 2022 Aug 27. doi: 10.1038/s41591-022-01971-4. Epub antes da impressão. PMID: 36030328.
“^Forxiga® (dapagliflozin) recentemente aprovado para o tratamento da insuficiência cardíaca em todo o espectro da fracção de ejecção do ventrículo esquerdo”, AstraZeneca, 08/02/2023.
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10. dapagliflozin Evaluation to Improve the LIVEs of Patients With Preserved Ejection Fraction Heart Failure, https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03619213,(último acesso 06.03.2023).
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12 Wiviott SD, et al: para os Investigadores DECLARE-TIMI 58. Dapagliflozina e resultados cardiovasculares na diabetes tipo 2 [article and supplementary appendix]. N Engl J Med 2019; 380(4): 347-357.
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