Na Suíça, mais de 4000 pessoas são diagnosticadas com cancro do intestino todos os anos. Não causa quaisquer sintomas durante muito tempo, pelo que a deteção precoce é particularmente importante. Outro componente é influenciar a via de sinalização para melhorar o prognóstico. Todos os anos, na Suíça, cerca de 1400 pessoas são afectadas pelo carcinoma urotelial. As terapias combinadas podem ser eficazes neste caso, como sugerem os resultados do presente estudo.
Os cancros gastrointestinais (cancros gastrointestinais superiores/inferiores e hepatobiliares) causam mais mortes por cancro do que qualquer outro sistema corporal. A ativação da via de sinalização Wnt favorece os cancros gastrointestinais comuns, mas é difícil influenciar esta via de sinalização com certeza. A inibição da porcupina, uma enzima essencial para a atividade do ligando Wnt, tem o potencial clínico de suprimir a Wnt de uma forma segura e tolerável. Preclinicamente, os tumores gastrointestinais com variantes da via de sinalização Wnt a montante (perda de função de RNF43 [LoF], ganho de função de RSPO [GoF]) são dependentes de ligandos Wnt e particularmente sensíveis ao RXC004, um inibidor de pequenas moléculas de porco-espinho. Utilizando dados Caris, 278 649 amostras de tumores humanos (de todas as 58 linhas de tumores sólidos) foram analisadas quanto à prevalência de variantes a montante da via Wnt e características associadas [1].
A prevalência de RNF43_LoF, RSPO2_GoF e RSPO3_GoF foi de 1,3%, 0,1% e 0,3% em todas as linhas; aumentou para 3,6%, 0,2% e 0,9% nas linhas GI. Os cancros mais comuns em termos de prevalência combinada dependente de ligandos Wnt foram o cancro colorrectal: intestino delgado (9,6%), cancro colorrectal (CCR; 5,9%), pâncreas (5,4%) e estômago (4,3%). Dos 15025 casos de CRC, 13886 (92%) eram estáveis aos microssatélites (MSS). Nos casos de cancro MSS, a prevalência de RNF43_LoF foi de 2,6% e de RSPO2/3_GoF de 1,6%; a prevalência global foi, portanto, de 4,2%. O BRAF_V600E ocorreu mais frequentemente em casos de cancro MSS dependentes de ligandos Wnt (42%) do que em casos WT (3,4%). Nos cancros MSS, as variantes Wnt a montante foram associadas a um mau prognóstico, quer em todos os casos, quer nos casos BRAF_WT, em comparação com os casos WT.
Terapia combinada para o carcinoma urotelial
O niraparib (N) é um inibidor (PARP)-1/-2 (inh) e o cabozantinib (C) é um inibidor do recetor tirosina quinase (RTK) que tem como alvo múltiplos RTKs (c-MET, TYRO3, AXL, MER). Foi sugerido que a ativação aberrante do c-MET pode reduzir a resposta aos inibidores da PARP (PARPi).
Os dados pré-clínicos mostram que a inibição do c-Met torna as células mais sensíveis ao PARPi. A segurança da N + C foi investigada no carcinoma avançado de células claras de células renais ou no carcinoma urotelial metastático (mUC). Estão agora disponíveis dados sobre a segurança e a eficácia numa coorte de expansão de mUC [2].
Foram incluídos doentes com um diagnóstico histopatológico confirmado de mUC (fase II) que tinham sido previamente tratados com pelo menos duas terapêuticas prévias, uma das quais à base de platina, e uma pontuação ECOG de 0-2. Foram necessárias funções adequadas da medula óssea, do fígado e dos rins. Os doentes receberam N/C 100/40 mg p.o. uma vez por dia em ciclos de 28 dias.
Análise dos primeiros dados intercalares
A primeira análise intercalar inclui 44 doentes com mUC. A idade média era de 67 anos e 98% dos doentes eram do sexo masculino. Todos os doentes tinham recebido tratamento à base de platina e 80% tinham recebido imunoterapia. A mediana do número de ciclos administrados é de 3 e 13 pacientes ainda estão a ser tratados no momento desta análise. A taxa de controlo da doença foi de 47,7% e a ORR de 15,9%. Com um tempo de seguimento mediano de 5,9 meses, a mediana da sobrevivência livre de progressão (PFS) e da sobrevivência global foi de 3,8 e 8,7 meses, respetivamente; a PFS aos 6 meses foi de 31%. Os eventos adversos mais comuns de todas as gravidades incluíram: astenia (71%), hipertensão (43%), diarreia (27%), obstipação (27%), anemia (25%) e eritrodisestesia palmar-plantar (23%). Foi assim demonstrado que a combinação de N 100 mg/d + C 40 mg/d pode ser administrada com segurança e é clinicamente eficaz numa população não selecionada e fortemente pré-tratada de acordo com os biomarcadores.
Terapia combinada para o cancro colorrectal
Ao contrário de outros cancros que respondem a agentes únicos, como o cancro do pulmão e a leucemia mieloide crónica, o cancro colorrectal (CCR) envolve uma rede complexa de interacções entre oncogenes activadores, pelo que é mais provável que responda a uma terapia multi-alvo. Cerca de 10% das mutações do CCR estão localizadas no gene BRAF, sendo a BRAFV600E a mais comum. Embora esta mutação possa ser tratada com uma eficácia relativamente elevada através de terapêuticas de alvo único, existe um grupo de mutações BRAF atípicas que resultam numa maior resistência aos tratamentos atualmente disponíveis. Além disso, uma grande proporção destas mutações BRAF atípicas é mal compreendida.
A análise de componentes principais e os métodos de aprendizagem de agrupamento semi-supervisionados foram utilizados para classificar mutantes que não foram atribuídos pelo sistema de classificação BRAF anterior [3]. Utilizando redes proteína-proteína já estabelecidas, estas foram sobrepostas com dados de essencialidade genética para classificar com êxito 84 novas mutações BRAF.
Foi demonstrado que as mutações BRAF atípicas têm pontuações CERES significativamente mais positivas do que as mutações de classe 1 e devem, por conseguinte, cooperar com outros oncogenes para conduzir a oncogénese devido ao seu menor potencial oncogénico. Vários genes-chave (incluindo PIK3CA, EGFR e MEK) foram identificados como potenciais alvos de medicamentos para linhas celulares com mutações atípicas BRAF de classe 2 e 3. Por fim, o antigo sistema de classificação de Yao foi alargado para criar um sistema de classificação de mutações BRAF mais abrangente, o Sistema de Classificação de Yao Plus, que inclui mutações BRAF mais atípicas.
Congresso: ESMO 2023
Literatura:
- Cook N, et al: Therapeutic opportunities for porcupine inhibition in gastrointestinal cancer (Oportunidades terapêuticas para a inibição da porcupina no cancro gastrointestinal). 222P. 21.10.2023. Congresso ESMO 2023.
- Castellano Gauna DE, et al: Estudo de fase I-II de niraparib mais cabozantinib em doentes com cancro urotelial/renal avançado (ensaio NICARAGUA). 2366P. 23.10.2023. Congresso ESMO 2023.
- Madduri AB, et al: Extensão de um sistema de classificação para mutações BRAF atípicas para melhorar as terapias direccionadas em células de cancro colorrectal. 27P. 22.10.2023. Congresso ESMO 2023.
InFo ONKOLOGIE & HÄMATOLOGIE 2023; 11(6): 18 (publicado em 16.12.23, antes da impressão)
