Estão disponíveis várias estratégias terapêuticas para o tratamento de doentes com esclerose múltipla recorrente-remitente (EMRR), incluindo imunomoduladores, imunossupressores e agentes biológicos. Embora cada uma destas terapêuticas reduza a frequência das recaídas e abrande a progressão da incapacidade em comparação com a ausência de tratamento, o seu benefício relativo permanece pouco claro. Uma revisão da Cochrane esclarece esta questão.
A esclerose múltipla (EM) é uma doença inflamatória crónica e neurodegenerativa do cérebro e da medula espinal que resulta de uma interação complexa entre antecedentes genéticos e factores ambientais. A sua fisiopatologia envolve vários processos patológicos, incluindo a desregulação do sistema imunitário, a desmielinização, a remielinização, a ativação da microglia e a perda neuroaxonal crónica. Na maioria dos doentes, o curso clínico é inicialmente caracterizado por ataques de disfunção neurológica, com ou sem défices permanentes. Tradicionalmente, a EM tem sido encarada como uma doença bifásica, sendo a inflamação precoce responsável pelo curso inicial de recaída-remissão (RR) e a neurodegenerescência tardia responsável pela progressão secundária da incapacidade. No entanto, provas mais recentes apontam para um continuum patológico entre as fases de recaída e progressiva, com inflamação persistente ativa e desmielinização também observadas na EM em fase terminal. Por outro lado, a neurodegeneração e a perda neuronal que conduzem à atrofia cerebral também têm sido observadas em fases mais precoces da doença, pelo menos em alguns casos, como demonstrado pela elevada prevalência de algum défice cognitivo já no início da doença.
A EMRR ocorre tipicamente entre os 20 e os 40 anos de idade e tem uma apresentação clínica heterogénea, dependendo do envolvimento de diferentes regiões do sistema nervoso central (por exemplo, nervo ótico, tronco cerebral-cerebelo, hemisférios cerebrais e medula espinal). O curso crónico da EM desenvolve-se normalmente ao longo de um período de 30 a 40 anos e inclui vários fenótipos clínicos. A EMRR representa cerca de 85% dos doentes e cerca de 2-3% dos doentes por ano desenvolvem EM secundária progressiva (SP), que se caracteriza por uma incapacidade crescente e irreversível que ocorre independentemente da ocorrência de recaídas. O sexo masculino, a idade mais avançada no início da doença e uma elevada frequência de recaídas precoces indicam um maior risco de agravamento incessante da incapacidade. Numa minoria de doentes (cerca de 10-15%), a doença é progressiva desde o início, o que é designado por EM progressiva primária (EMPP).
Alívio dos sintomas vs. modificação da doença
As terapêuticas farmacológicas para a EM incluem terapêuticas modificadoras do curso da doença específicas da EM e tratamentos sintomáticos, estes últimos com o objetivo de aliviar os sintomas causados pelo comprometimento neurológico. O número de terapêuticas modificadoras do curso da doença eficazes tem vindo a aumentar de forma constante ao longo das últimas décadas. O interesse no tratamento precoce da EM para prevenir a incapacidade a longo prazo também aumentou. Além disso, há cada vez mais provas de que a intervenção precoce com DMT altamente eficazes está associada a uma redução significativamente maior da atividade inflamatória e da progressão da doença a longo prazo, em comparação com a escalada de medicamentos menos eficazes. Enquanto no passado os DMT eram sobretudo imunossupressores ou imunomoduladores e exigiam uma administração contínua para suprimir a atividade da doença, mais recentemente surgiram terapias de reconstituição imunológica que podem ser administradas em ciclos curtos. Este cenário de tratamento alargado levanta a questão de saber se a DMT deve ser iniciada precocemente ou mesmo na EM pré-sintomática.
Por conseguinte, uma revisão deve identificar quais os medicamentos modificadores da doença que melhor ajudam as pessoas com esclerose múltipla a sentirem-se melhor, são bem tolerados e têm menos efeitos adversos. Em particular, deve ser analisado se um medicamento é melhor do que os outros na redução da frequência das recaídas e do agravamento da incapacidade, e se um medicamento é mais bem tolerado do que os outros ou causa menos efeitos adversos. Foram incluídos no estudo 50 estudos com 36 541 participantes (68,6% mulheres e 31,4% homens). A duração média do tratamento foi de 24 meses e 25 (50%) estudos foram controlados por placebo.
Gestão da terapêutica orientada para o doente
Estão disponíveis várias opções de tratamento para os doentes com EMRR. Dada a vasta gama de DMTs atualmente disponíveis, muitos factores relacionados com o contexto e as preferências, expectativas e valores dos doentes são normalmente considerados quando os médicos e os doentes tomam decisões de tratamento em conjunto. Esta revisão considera todos os imunomoduladores e imunossupressores que foram avaliados em ensaios clínicos randomizados (ECRs) com pelo menos 12 meses de acompanhamento em pessoas com EMRR até setembro de 2021.
O interferão beta-1b (EMEA 2002; FDA 1993), o interferão beta-1a (Rebif) (EMEA 1998; FDA 2002), o interferão beta-1a (Avonex) (EMEA 1997; FDA 2003) e o acetato de glatirâmero (FDA 1996) foram as primeiras substâncias activas a serem aprovadas pelas autoridades reguladoras nacionais. O interferão beta-1b, o interferão beta-1a (Rebif) e o acetato de glatirâmero são administrados por injeção subcutânea; o interferão beta-1a (Avonex) por injeção intramuscular. Os principais efeitos secundários do interferão beta são reacções locais no local da injeção e sintomas semelhantes aos da gripe com hipertermia.
O Natalizumab foi originalmente aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA em novembro de 2004, mas foi retirado pelo fabricante em fevereiro de 2005, depois de três participantes em ensaios clínicos do medicamento terem desenvolvido leucoencefalopatia multifocal progressiva (PML), uma infeção viral rara e grave do cérebro. Dois dos participantes morreram. Após uma reavaliação dos participantes nos ensaios clínicos anteriores, a FDA autorizou um ensaio clínico com Natalizumab em fevereiro de 2006. Não foram registados mais casos de PML e o medicamento voltou a ser comercializado para o tratamento da EMRR grave. O Natalizumab é administrado por perfusão intravenosa numa dose de 300 mg de quatro em quatro semanas.
A mitoxantrona foi autorizada em 2000 com a indicação “para reduzir a incapacidade neurológica e/ou a frequência das recidivas clínicas em pessoas com agravamento da EMRR, EMSP ou EMPR”. Os problemas de segurança incluem a cardiotoxicidade e a leucemia aguda.
O fingolimod foi o primeiro medicamento oral aprovado para pessoas com EMRR que reduz a frequência das recaídas e atrasa a acumulação de incapacidade física. Mesmo com a dose baixa recomendada de 0,5 mg uma vez por dia, a FDA e a Agência Europeia de Medicamentos (EMA) alertaram para uma diminuição da frequência cardíaca após o início do tratamento com fingolimod e recomendaram que todos os doentes fossem monitorizados durante pelo menos seis horas para detetar sinais e sintomas de bradicardia, uma vez que em alguns doentes o nadir da frequência cardíaca pode ser observado até 24 horas após a primeira dose.
A teriflunomida foi o segundo medicamento oral a ser aprovado para pessoas com EMRR. É tomado uma vez por dia sob a forma de um comprimido de 7 mg ou 14 mg. As advertências relativas a este medicamento incluíam a hepatotoxicidade e o risco de teratogenicidade.
Atualmente, estão disponíveis dois outros medicamentos orais para o tratamento da EMRR, ambos com um efeito principalmente imunomodulador: a teriflunomida é o metabolito ativo da leflunomida e inibe a síntese de novo da pirimidina, e o fumarato de dimetilo, o éster metílico do ácido fumárico, é convertido no metabolito ativo monometil fumarato após a administração.
O fumarato de dimetilo foi aprovado como tratamento oral de primeira linha para pessoas com EMRR. A dose recomendada é de 240 mg duas vezes por dia. Os acontecimentos adversos mais frequentemente notificados foram rubor facial e acontecimentos gastrointestinais. Em 2021, o fumarato de diroxima, um novo desenvolvimento do fumarato de dimetilo, foi também aprovado para o tratamento da EMRR, que tem um perfil de efeitos secundários significativamente melhor. É tomado sob a forma de uma cápsula na primeira semana, numa dose de 231 mg duas vezes por dia. A dose é depois aumentada para duas cápsulas (462 mg) duas vezes por dia. Se surgirem efeitos secundários como uma sensação de calor ou problemas gastrointestinais, a dose pode ser temporariamente reduzida.
O alemtuzumab foi aprovado para o tratamento de pessoas com EMRR que tenham tido uma resposta inadequada a dois ou mais medicamentos. O medicamento é administrado por perfusão intravenosa numa dose de 12 mg/dia durante cinco dias consecutivos (dose total de 60 mg), seguida de 12 mg/dia durante três dias consecutivos (dose total de 36 mg), administrada 12 meses após o primeiro tratamento. Devem ser observadas advertências e precauções especiais durante o tratamento com alemtuzumab, uma vez que foram observadas doenças auto-imunes graves e por vezes fatais, reacções à perfusão potencialmente fatais e um aumento do risco de tumores malignos em pessoas tratadas com alemtuzumab.
O peg-interferão beta-1a, que foi desenvolvido para manter o efeito do interferão beta no organismo durante um período de tempo mais longo, foi aprovado pela FDA e pela EMA para pessoas com EMRR. É administrado por injeção subcutânea numa dose de 125 µg de 14 em 14 dias. Os efeitos secundários mais frequentes são eritema no local da injeção, sintomas semelhantes aos da gripe, febre, dor de cabeça, mialgia, arrepios, dor no local da injeção, astenia, comichão no local da injeção e artralgia.
A azatioprina é um análogo da purina que exerce o seu efeito imunossupressor ao influenciar a replicação do ADN através da inibição da síntese de ácidos nucleicos. Devido aos resultados positivos registados em ensaios clínicos controlados por placebo, é utilizada em muitos países para tratar pessoas com EM. É tomado por via oral sob a forma de comprimidos diários de 2 mg/kg ou 3 mg/kg. Foi relatado que a imunossupressão crónica com azatioprina aumenta o risco de tumores malignos em humanos.
Resultados do estudo em comparação
No total de 50 estudos com uma duração mediana de tratamento de 24 meses, o natalizumab levou a uma forte redução de pessoas com recaídas após 12 meses (RR 0,52, IC 95% 0,43 a 0,63; evidência de alta qualidade). O fingolimode (RR 0,48, IC 95% 0,39 a 0,57; evidência de qualidade moderada), o daclizumabe (RR 0,55, IC 95% 0,42 a 0,73; evidência de qualidade moderada) e as imunoglobulinas (RR 0,60, IC 95% 0,47 a 0,79; evidência de qualidade moderada) provavelmente levarão a uma grande redução no número de pessoas com recaídas aos 12 meses.
Analisando as taxas de recaída ao longo de 24 meses, a cladribina (RR 0,53, IC 95% 0,44 a 0,64; evidência de alta qualidade), o alemtuzumab (RR 0,57, IC 95% 0,47 a 0,68; evidência de alta qualidade) e o natalizumab (RR 0,56, IC 95% 0,48 a 0,65; evidência de alta qualidade) levaram a uma forte redução no número de pacientes com recaídas aos 24 meses, assim como o fumarato de dimetilo (RR 0,62, IC 95% 0,55 a 0,70; evidência de alta qualidade); O fingolimode (RR 0,56, IC 95% 0,48 a 0,65; evidência de alta certeza) conduziu a uma forte redução do número de doentes com recidivas após 24 meses, tal como o fumarato de dimetilo (RR 0,62, IC 95% 0,55 a 0,70; evidência de certeza moderada), o fingolimode (RR 0,54, IC 95% 0,48 a 0,60; evidência de certeza moderada) e o ponesimode (RR 0,58, IC 95% 0,48 a 0,70; evidência de certeza moderada).
Fonte: Gonzalez-Lorenzo M, Ridley B, Minozzi S, et al: Immunomodulators and immunosuppressants for relapsing-remitting multiple sclerosis: a network meta-analysis. Cochrane Database Syst Rev. 2024 Jan 4; 1(1): CD011381.
GP PRACTICE 2024; 19(10): 46-47
InFo NEUROLOGY & PSYCHIATRY 2024; 22(5): 30-31
