Lugar dos inibidores de COMT na terapia de Parkinson

Ao longo do tempo, podem ocorrer flutuações de efeito na terapia de Parkinson com L-dopa. Depois, o tratamento das discinesias induzidas por L-dopa e das flutuações motoras é a tarefa mais importante na prática clínica. O bloqueio adicional do COMT pode levar a um prolongamento da semi-vida do L-dopa e a um aumento da biodisponibilidade.

Mais de 50 anos após a sua introdução na prática clínica de rotina, a L-dopa continua a ser a substância mais eficaz para controlar os sintomas motores da doença de Parkinson e continua a ser um dos medicamentos mais bem tolerados de Parkinson [1,2]. No entanto, a terapia crónica a longo prazo com L-dopa está associada ao desenvolvimento de complicações motoras sob a forma de flutuações de efeito e de discinesias induzidas por drogas em alguns dos pacientes tratados. A frequência destas complicações associadas à terapia L-dopa varia em função da duração da doença e da terapia, da dose de L-dopa escolhida e da idade do paciente. Em estudos de terapia controlada, entre 20 e 30% dos pacientes desenvolveram complicações motoras nos primeiros anos de terapia, e esta taxa aumenta na maioria das séries a longo prazo para pelo menos 50% após mais de cinco anos de tratamento [3,4]. Inquéritos aos doentes mostram regularmente que os afectados encontram flutuações de efeito com episódios parcialmente imprevisíveis de sintomas recorrentes de Parkinson mais stressantes do que inquietação induzida por drogas – desde que estas últimas não atinjam um nível incapacitante [5]. O tratamento das discinesias induzidas por -L-dopa e das flutuações motoras continua a ser uma das tarefas mais importantes tanto na prática clínica como na investigação terapêutica da doença de Parkinson.

Flutuações motoras sob L-dopa – espectro clínico e mecanismos subjacentes

A apresentação mais comum e também frequentemente inicial das flutuações de efeito sob L-dopa é o regresso dos sintomas de Parkinson no final dos intervalos de dosagem de um tratamento em curso com doses repetidas a intervalos de quatro ou mais horas e é referido como o fenómeno de “esgotamento”. As diminuições de efeito são percebidas pelos pacientes como um retorno ou aumento dos sinais motores clássicos de Parkinson, tais como tremor, rigidez muscular e imobilidade, mas são geralmente também associadas a sintomas não motores, tais como sentimentos de apatia, bloqueios do pensamento, depressão, ansiedade ou dor [6]. Esta combinação de mobilidade perturbada com perturbações adicionais do bem-estar torna as fases fora de fase particularmente desagradáveis para os pacientes [7]. Sem perguntas específicas sobre a associação temporal dos sintomas reclamados com os tempos de toma de L-dopa, os fenómenos de desgaste podem escapar a uma classificação correcta, como mostraram estudos com questionários de desgaste [8]. Outras formas de manifestação de flutuações de impacto são resumidas na Figura 1.

Patofisiologicamente, a curta meia-vida (aproximadamente 90 minutos) da L-dopa é a principal responsável pelas flutuações de desgaste, o que leva a alterações regulares dos níveis máximos e mínimos de sangue durante a administração de várias doses únicas ao longo do dia. Como a capacidade de armazenamento neuronal da dopamina formada a partir de L-dopa exógena diminui durante o curso da doença, estas oscilações periféricas também levam a flutuações na disponibilidade de dopamina sináptica. Fenómenos como o início retardado da acção de uma dose oral ou mesmo a perda completa do efeito de uma única dose são geralmente devidos a perturbações na absorção gastrointestinal (esvaziamento gástrico atrasado, competição da absorção intestinal de L-dopa com aminoácidos alimentares), enquanto que as gotas repentinas e inesperadas de efeito, aparentemente sem relação com o tempo de ingestão, se baseiam em alterações farmacodinâmicas centrais [9]. (Fig. 1).

Os factores de risco mais importantes para o desenvolvimento de flutuações motoras são a duração da doença, o nível da dose de L-dopa e a idade dos doentes [10]. Embora o risco crescente de complicações com a duração da doença seja explicado pela perda progressiva dos neurónios de projecção nigrostriatal e, portanto, da capacidade de armazenamento da dopamina formada a partir de L-dopa exógena, o efeito da idade (maior risco em pacientes mais jovens) não foi definitivamente esclarecido. O efeito da dose de L-dopa é semelhante (dose mais elevada por peso corporal corresponde a um risco mais elevado).

Opções de tratamento medicamentoso para flutuações motoras

Em princípio, estão disponíveis três classes de medicamentos dopaminérgicos para a farmacoterapia oral de pacientes com flutuações de efeito L-dopa, bem como antagonistas dos receptores de adenosina A2 para terapia adjuvante nos EUA e Japão. [11] (Tab. 1). Os agonistas da dopamina (preparações orais padrão, preparações de libertação prolongada e uma formulação transdérmica) são capazes de compensar as flutuações no efeito da L-dopa devido à sua meia-vida significativamente mais longa em comparação com a L-dopa (ou entrega contínua no caso da formulação do adesivo). A dimensão do efeito destas terapias adicionais nos estudos clínicos foi da ordem de uma redução do tempo de folga diário acumulado de duas a três horas que pode ser registado com os diários dos pacientes. Os inibidores da monoamina oxidase B (inibidores da MAO-B) prolongam o efeito da L-dopa bloqueando a via de degradação central da dopamina sinapticamente libertada e demonstraram, em ensaios clínicos, reduzir o tempo de folga diário em cerca de uma hora. Os inibidores COMT prolongam o efeito L-dopa, alterando a farmacocinética periférica e têm tamanhos de efeito de pouco menos de uma hora para pouco menos de duas horas de redução do tempo de folga. Istradefilina, um inibidor dos receptores de adenosina A2, também é aprovado no Japão e nos EUA para o tratamento da flutuação dos efeitos O princípio de acção dos antagonistas de A2 A consiste numa melhoria da transdução do sinal dopaminérgico na chamada via de projecção indirecta do striatum para o globus pallidus. Estudos recentes sobre o tratamento da discinesia induzida por L-dopa com uma formulação de libertação prolongada de amantadina agora aprovada pelos EUA também mostraram um efeito deste medicamento não dopaminérgico nas flutuações de efeito [12].

Para além das medidas terapêuticas mencionadas, os indivíduos fora de fase também podem ser tratados com as chamadas terapias “on-demand”, tais como injecções subcutâneas de apomorfina, e mais recentemente nos EUA também administração de apomorfina sublingual ou inalação de L-dopa. Para pacientes com flutuações refractárias em vigor que não respondem satisfatoriamente a todas estas medidas, estão disponíveis infusões intestinais L-dopa e infusões subcutâneas contínuas de apomorfina [13].

Papel dos inibidores de COMT no tratamento das flutuações de efeito

A terapia clássica da L-dopa toma a forma de preparações combinadas de L-dopa com um inibidor de acção periférica do aminoácido aromático descarboxilase (AADC). Desta forma, a dopamina é impedida de ser produzida a partir de L-dopa administrada oralmente na periferia, especialmente no fígado. Antes da introdução de tais inibidores, a terapia apenas L-dopa estava associada a uma dose muito mais elevada e também a efeitos secundários periféricos dopaminérgicos, particularmente náuseas e hipotensão. Apesar da inibição da AADC, no entanto, o metabolismo hepático ainda tem lugar com a terapia clássica de L-dopa, que utiliza a via de degradação menos utilizada através da catecol-o-methyl transferase. Esta via metabólica da L-dopa leva à formação do metabolito principal 3-o-methyl-dopa (3-OMD), cuja meia-vida é significativamente mais longa do que a da L-dopa e cujo nível sanguíneo em doentes com L-dopa tratados com Parkinson é muitas vezes superior ao da L-dopa (Fig. 2).

Um bloqueio adicional de COMT (dupla inibição enzimática de AADC e COMT) leva a um prolongamento da semi-vida do L-dopa, bem como a um aumento da biodisponibilidade [14]. Historicamente, o tolcapone foi o primeiro inibidor COMT introduzido na terapia de Parkinson, mostrando uma eficácia muito boa com uma redução do tempo de folga diário de até duas horas, mas teve de ser temporariamente retirado do mercado na UE devido a uma hepatotoxicidade severa e agora só é utilizado como um medicamento de segunda linha, sob estreita monitorização da função hepática. O inibidor COMT entacapone, que foi aprovado cerca de um ano após a primeira aprovação da tolcapone em 1997, está livre de tais efeitos hepatotóxicos mas é menos eficaz do que a tolcapone [15]. Ambos os inibidores COMT de primeira geração podem produzir diarreia, forçando a interrupção do tratamento em 3% a 5% dos tratados, e causar descoloração da urina devido ao efeito corante dos metabolitos destes dois compostos de nitro-catecol excretados na urina [14].

Em 2016, um novo inibidor selectivo COMT de acção periférica, opicapone, foi aprovado para o tratamento das flutuações de efeito na UE e está também disponível na Suíça desde 2020.

Farmacologia do opicapone

O opicapone é um inibidor selectivo de acção periférica do COMT. Em comparação com a entacapona, existe uma grande afinidade de ligação à enzima e uma taxa de dissociação mais lenta da opicapona do complexo COMT [16]. Este último requer uma duração de acção muito mais longa em comparação com o entacapone ou tolcapone com a possibilidade de dosear uma vez por dia o opicapone. Estudos da actividade COMT em eritrócitos tanto de voluntários saudáveis como de doentes com Parkinson mostraram uma redução máxima de até 100% e de cerca de 60% 24 horas após uma única dose. (Fig. 3). A maior inibição da actividade de COMT por opicapone em comparação com o entacapone também se reflectiu numa maior redução dos níveis de plasma de 3 OMD (Fig. 2). A biodisponibilidade (área sob a curva, AUC) de uma única dose de L-dopa mais inibidor de descarboxilase é aumentada até 35% por opicapone de uma forma dose-dependente.A opicapone é convertida principalmente em metabolitos inactivos no fígado e cerca de 70% é excretada nas fezes através da excreção hepatobiliar. Em doentes com deficiência hepática moderadamente grave (Child-Pugh B), há aumentos significativos na concentração de opicapone e biodisponibilidade em comparação com indivíduos saudáveis, pelo que podem ser necessários ajustes de dose. Para utilização em doentes com doenças hepáticas graves (Child-Pugh C), não existem dados disponíveis e a utilização de opicapone não é recomendada aqui. Na Suíça, o uso de opicapone não é geralmente recomendado em casos de disfunção hepática (Child-Pugh A,B,C) ou cirrose hepática.

Estudos clínicos sobre a eficácia da Opicapone

A aprovação do opicapone para o tratamento das flutuações motoras em pacientes com L-dopa tratados com Parkinson baseia-se na evidência da eficácia de dois grandes estudos de dupla ocultação da fase III (BIPARK I e II), que incluíram um total de mais de 1000 pacientes. [18] (Fig. 4). No BIPARK I, três doses de opicapone (5 mg, 25 mg, 50 mg) foram comparadas com placebo e entacapone como o comparador activo, enquanto no BIPARK II, 25 e 50 mg de opicapone foram comparados com placebo. A duração média da doença dos pacientes incluídos foi entre 7 e 8 anos e na inclusão no estudo, a mediana do tempo de folga diário foi de aproximadamente seis horas. O principal ponto final de ambos os estudos foi a mudança no tempo de espera diário entre a inclusão do estudo e o fim da fase de tratamento duplo-cego após 15 semanas. As análises secundárias determinaram o prolongamento do tempo de espera no mesmo período, as alterações na percentagem de tempo livre e de tempo de espera, o número dos chamados inquiridos fora do horário com redução de pelo menos uma hora e os inquiridos dentro do horário com prolongamento de pelo menos uma hora. Além disso, foram avaliadas avaliações globais das alterações no estado da DP pelos investigadores e pacientes, bem como as escalas de qualidade de vida (PDQ-39).

Os resultados do estudo em relação ao ponto final primário do BIPARK I e BIPARK II são mostrados na Figura 5. A redução média do tempo de espera abaixo de 50 mg de opicapone foi ligeiramente inferior a duas horas e foi numericamente maior do que no braço de tratamento com entacapone (1,6 h). Contudo, a comparação entre opicapone e entacapone no BIPARK I foi concebida apenas para demonstrar não-inferioridade; uma superioridade estatisticamente significativa do opicapone não pôde ser demonstrada no desenho escolhido. O efeito placebo foi semelhante em ambos os estudos (aproximadamente uma hora) e as alterações no tempo de espera foram espelhadas pela redução do tempo OFF em ambos os estudos (1,4 e 1,8 horas, respectivamente, para 50 mg de opicapone em comparação com 0,8 horas para placebo).

Após a conclusão da fase de três meses de dupla ocultação do BIPARK I e BIPARK II, foi oferecida aos pacientes a continuação do tratamento de marca aberta com opicapone numa fase de extensão de um ano. Aqui, todos os pacientes receberam inicialmente 25 mg de opicapone uma vez por dia, com a possibilidade de ajuste de dose no curso. Os resultados mais significativos destes estudos de extensão foram a persistência do efeito na redução dos tempos mortos e no prolongamento do tempo de espera nos doentes que já tinham sido tratados com opicapone na fase duplo-cego. No estudo de extensão BIPARK I, foi também observada uma nova melhoria estatisticamente significativa no tempo absoluto diário de descanso de 40 minutos após a mudança do tratamento com entacapone duplo-cego para o tratamento com opicapone aberto de 50 mg [22]. Numa análise post-hoc deste estudo de extensão do rótulo aberto, os efeitos foram ainda mais notáveis num subgrupo de 122 pacientes tratados com 50 mg de opicapona até ao final do estudo, com uma redução aproximada de 70 minutos no tempo de espera em comparação com o tratamento duplo-cego com entacapona e um ganho de 53 minutos de tempo de espera sem discinesias angustiantes (Fig. 6). Outra análise post-hoc determinou a proporção de pacientes que apresentaram uma redução no tempo de folga diário ou um aumento no tempo de espera diário de pelo menos duas horas desde a linha de base até ao final do estudo (os chamados “super-respondedores”) na fase duplo-cego do BIPARK I e BIPARK II com menos de 50 mg de opicapona. De um total de 265 pacientes em ambos os estudos combinados, 100 (37%) preencheram este critério (Antonini et al., cartaz EAN 2020).

Tolerabilidade da opicapone em ensaios clínicos

Os eventos adversos mais comuns para a opicapona nos estudos acima resumidos foram a discinesia, que ocorreu em 16% no braço dosador de 50 mg (BIPARK I) e 24% (BIPARK II) em comparação com 4% e 8% nos braços placebo dos dois estudos (Quadro 2). Aproximadamente 6% dos doentes em BIPARK I e BIPARK II a tomar 50 mg de opicapone referiram obstipação, enquanto que não foram comunicados casos de diarreia ou descoloração da urina clinicamente relevantes. Do mesmo modo, no BIPARK I e II (incluindo os estudos de extensão do rótulo aberto), não houve provas de toxicidade hepática e não houve diferenças nas interrupções de estudos relacionados com o efeito secundário entre opicapone e placebo [18,23,24].

Utilização de opicapone na prática clínica

A dose diária recomendada de opicapone é de 50 mg e deve ser tomada como dose única uma hora antes ou depois de uma dose de L-dopa. A ingestão simultânea de preparações de L-dopa e Opicapone pode levar a um aumento significativo da taxa de absorção de L-dopa, pelo que, de um ponto de vista pragmático, recomenda-se tomar Opicapone antes de ir para a cama, o que normalmente torna fácil assegurar o intervalo de uma hora até à última dose diária. A mudança de um tratamento previamente existente com entacapone ou tolcapone para opicapone pode ser feita em 24 horas sem uma fase de “washout”, uma vez que a inibição COMT das duas preparações dura menos de 24 horas. Embora alguns dos efeitos secundários limitantes da entacapone ou tolcapone (diarreia, descoloração da urina ou hepatotoxicidade na tolcapone) não tenham sido observados até agora, a opicapone pode também causar efeitos secundários dopaminérgicos ao aumentar a biodisponibilidade da L-dopa. O mais comum é a indução ou exacerbação da discinesia induzida por drogas, que normalmente pode ser corrigida através da redução da dose diária de L-dopa ou terapias dopaminérgicas concomitantes, tais como inibidores da MAO-B ou agonistas dopaminérgicos. Em pacientes que já têm discinesias funcionalmente relevantes antes da adição de Opicapone, pode ser considerada uma redução da dose de L-dopa em 20-30% em simultâneo com o início do tratamento. Neste caso, contudo, um controlo a curto prazo (na consulta ou por telefone) deve verificar se ocorreu uma deterioração do estado de Parkinson como resultado da redução, e devem ser feitos outros ajustamentos, se necessário. Existe também um risco acrescido de efeitos dopaminérgicos adversos após adição de opicapona em pacientes com disfunção cognitiva clinicamente relevante, especialmente com um historial de alucinose ou confusão induzida por drogas. Também aqui são necessários controlos a curto prazo, bem como ajustamentos de medicamentos, se necessário (redução de dose dopaminérgica, adição de quetiapina ou clozapina).

Um estudo observacional recente de 495 pacientes num ambiente clínico mostrou uma taxa global de interrupção do tratamento devido a efeitos secundários de 17% nos primeiros três a seis meses. A discinesia ocorreu em 11%, mas foi uma razão para a descontinuação do tratamento em apenas 1% [25]. Em contraste, a proporção de pacientes que se atribuíram a um dos três graus de melhoria (pouco a muito melhor) na escala de auto-avaliação (“Patient Global Impression of Change”, P-GIC) após 3 meses de tratamento com opicapone foi de 77% (48% “muito” ou “muito” melhor).

Resumo

A adição de inibidores COMT é uma estratégia eficaz para melhorar as flutuações motoras sob tratamento contínuo com L-dopa, como demonstrado em numerosos estudos de alta qualidade [11]. Entacapone e opicapone estão entre as drogas de primeira escolha nesta indicação, enquanto que tolcapone é uma droga de segunda escolha devido à sua hepatotoxicidade. A inibição da COMT farmacológica é a única abordagem na terapia medicamentosa de Parkinson que modifica directamente um dos factores patogénicos mais essenciais para o desenvolvimento das flutuações de efeito – a curta meia-vida da L-dopa. Isto torna a administração combinada de inibidores L-dopa e COMT em pacientes com estas complicações motoras uma abordagem racional que deve ser utilizada precocemente. Por razões teóricas, foi mesmo postulado que uma combinação com um inibidor COMT já utilizado no início do tratamento com L-dopa poderia levar à prevenção de complicações motoras – contudo, um único estudo que investigou até agora encontrou efeitos negativos em termos de discinesias mais rápidas e mais frequentes ao longo de até quatro anos. [10].

Até agora, a terapia inibidora COMT tem sido limitada pela toxicidade da tolcapona altamente eficaz e pelo efeito mais fraco da entacapona em comparação com a tolcapona. Além disso, houve reacções de intolerância intestinal com diarreia grave e descoloração indesejável da urina causada por ambas as substâncias. Com o opicapone, um novo representante altamente eficaz desta classe tornou-se disponível, o que tem várias vantagens: o efeito inibidor no COMT é significativamente mais forte do que o do entacapone, o que também se tem reflectido em efeitos numericamente maiores na redução diária do tempo de espera nos ensaios clínicos em comparação com o entacapone. A duração da inibição de COMT por opicapone é duradoura, permitindo uma dose única diária, e não foram observadas diarreias ou descoloração da urina nos ensaios clínicos. Isto deve estimular a utilização de inibidores COMT na gestão das flutuações de efeitos, mas tendo em conta que a melhoria dos efeitos L-dopa também pode levar a efeitos secundários dopaminérgicos. A discinesia é a mais comum, mas pode quase sempre ser controlada através da redução da dose de L-dopa. Os ‘efeitos de poupança’ de L-dopa através da adição de potentes inibidores de COMT como o opicapone também podem ser utilizados na prática para evitar um aumento na frequência de dosagem de L-dopa.

A inibição de COMT é uma abordagem racional para optimizar a ingestão de L-dopa em pacientes com DP com flutuações de efeito, que também é útil e eficaz em combinação com outras classes de medicamentos (Tab. 1) . Um pré-requisito para um tratamento atempado é o diagnóstico clínico atempado das flutuações de desgaste, que só é possível com tempo suficiente para o interrogatório direccionado dos pacientes e, se necessário, de familiares ou prestadores de cuidados de saúde.

Mensagens Take-Home

• Mais de metade dos doentes de Parkinson tratados com L-dopa desenvolvem flutuações motoras (flutuações on-off) no curso a longo prazo. Fora de fase são particularmente desagradáveis para as pessoas afectadas devido à combinação de sintomas motores e não motores, mas as flutuações de “desgaste” são facilmente negligenciadas na prática sem questionamento específico.
• A curta meia-vida da L-dopa leva a flutuações dependentes da dosagem do nível sanguíneo e é um factor central na patogénese das flutuações de efeito sob os inibidores de L-dopa COMT interferem com o metabolismo periférico da L-dopa e levam a prolongamentos da meia-vida e da biodisponibilidade. São, portanto, medicamentos de primeira escolha para reduzir as flutuações em vigor sob L-dopa.
• Opicapone é um novo inibidor COMT de acção periférica com uma longa duração de acção e a opção de doseamento uma vez por dia. O efeito inibidor sobre o COMT é mais forte em comparação com o entacapone e os ensaios clínicos mostraram reduções numericamente maiores no tempo diário de OFF.
• O opicapone tem vantagens sobre os anteriores inibidores COMT na falta de indução de diarreia ou descoloração da urina. O efeito secundário mais importante da Opicapone para a prática é um possível aumento das discinesias induzidas por L-dopa, de modo que a redução da dose de L-dopa pode ser necessária.
• A adição de inibidores COMT é uma medida farmacológica racional e óbvia para optimizar a farmacocinética L-dopa quando ocorrem flutuações de efeito.

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InFo NEUROLOGIA & PSYCHIATRY 2021; 19(2). Publicado 17.3.21 (antes da impressão)