A Sociedade Internacional de Parkinson e Perturbações do Movimento (MDS) reúne todos os anos milhares de clínicos, investigadores, estagiários e defensores da indústria com interesse na investigação atual e nas abordagens ao diagnóstico e tratamento das perturbações do movimento no seu Congresso de Doença de Parkinson e Perturbações do Movimento®. O objetivo é trocar ideias, estimular o interesse entre todas as partes interessadas e fazer avançar as disciplinas clínicas e científicas.
A narcolepsia com cataplexia, também conhecida como narcolepsia tipo 1 ou NT1, é uma perturbação do sono caracterizada por sonolência diurna excessiva, alucinações hipnagógicas, paralisia do sono e cataplexia (perda do tónus muscular desencadeada por emoções fortes). É causada por uma deficiência do neuropeptídeo hipotalâmico hipocretina/orexina. O mecanismo subjacente à doença é ainda desconhecido. No entanto, os dados atualmente disponíveis sugerem um mecanismo imunológico que leva à perda de neurónios produtores de hipocretina. Além disso, foi demonstrado que os factores de risco ambientais e as variações genéticas em múltiplos loci estão associados à NT1. O gene HCRT codifica a hipocretina/orexina e é, até à data, o único fenótipo documentado sob este gene no OMIM. Para obter mais informações sobre a narcolepsia relacionada com o HCRT, foram apresentados resultados de cinco doentes adicionais de duas famílias não relacionadas que têm uma variante truncada homozigótica neste gene [1]. A sequenciação do exoma completo identificou uma variante homozigótica comum da HCRT nos cinco doentes. A sequenciação Sanger confirmou a presença desta variante como homozigótica em todos os indivíduos afectados e heterozigótica ou ausente nos familiares não afectados disponíveis que realizaram o teste.
Clinicamente, os doentes apresentavam as características da cataplexia: Episódios caracterizados por ataques de atonia axial com consciência preservada. Estas convulsões eram normalmente despoletadas por emoções fortes. As convulsões começaram aos 3-4 meses de idade, duravam entre 10 e 50 segundos e ocorriam até 12 vezes por dia. O exame neurológico efectuado entre as convulsões revelou achados normais. O início da sonolência diurna excessiva ocorreu numa idade média de seis meses, com convulsões que duravam até 40 minutos e se repetiam duas a três vezes por dia. No início do estudo, dois doentes apresentavam um ligeiro atraso motor. Os resultados do EEG e da RMN do cérebro eram normais. A medição do nível de hipocretina-1 no LCR por radioimunoensaio direto mostrou uma redução significativa com valores inferiores a 90 pg/ml (normal >200 pg/ml). Quanto aos cuidados posteriores, os pais recusaram qualquer tratamento. Ao longo do tempo, a cataplexia melhorou significativamente em todos os doentes: as crises de dois doentes desapareceram completamente aos dois anos de idade, as de um doente desapareceram aos quatro anos de idade e os restantes dois doentes apresentaram uma melhoria significativa. Relativamente aos episódios de narcolepsia, dois doentes recuperaram completamente, um doente apresentou uma melhoria acentuada e dois doentes apresentaram uma melhoria ligeira. O desenvolvimento foi normal em todos os doentes, exceto num que apresentava um ligeiro atraso motor.
A narcolepsia de tipo 1 caracteriza-se por uma deficiência do neuropeptídeo hipotalâmico HCRT. No entanto, o mecanismo patológico exato responsável pela perda de neurónios de hipocretina na maioria dos doentes com narcolepsia e cataplexia permanece em grande parte desconhecido. No entanto, a forte associação entre o alelo HLADQB1*06:02, polimorfismos noutros genes relacionados com o sistema imunitário e a resposta imunológica-autoimune observada em doentes com narcolepsia e cataplexia apoia a hipótese autoimune. Por conseguinte, o teste genético do gene HCRT deve ser efectuado em determinados subgrupos de NT1, especialmente naqueles com início precoce, casos familiares e um fenótipo predominantemente cataplexo.
A função olfactiva como biomarcador da doença de Parkinson
A hiposmia é um sintoma comum nas fases iniciais da DP. O objetivo de um estudo era, portanto, melhorar a discriminação entre doentes com doença de Parkinson (DP) e controlos sem DP, combinando o teste RT-QuIC (Real-Time Quaking-induced Conversion) utilizando a mucosa olfactiva (OM) com dados clínicos sobre a função olfactiva [2]. Para este efeito, foram recolhidas amostras do epitélio olfativo de pessoas com doença de Parkinson em fase inicial (n=10) e de indivíduos de controlo que não sofrem de doença de Parkinson (n=10). Para garantir a aplicabilidade em contextos clínicos reais, os controlos foram definidos como indivíduos com parkinsonismo cujas terminações nervosas dopaminérgicas nigroestriatais estavam preservadas de acordo com a imagem PET, sugerindo que os sintomas eram causados por outros factores ou por uma fase preliminar de degeneração nigroestriatal. A capacidade de induzir a agregação de a-sinucleína de amostras de OM contendo alfa-sinucleína recombinante humana foi investigada utilizando o ensaio RT-QuIC.
O teste de função olfactiva não diferiu entre os doentes com DP com resultados negativos e positivos de RT-QuIC (pontuação total 20,3 versus 19,1). Esta tendência também foi observada nos indivíduos de controlo sem DP, de acordo com os resultados RT-QuIC (18,5 versus 19,6). A combinação da função olfactiva com o ensaio RT-QuIC utilizando o epitélio olfativo não produziu resultados satisfatórios. No entanto, deve notar-se que os indivíduos de controlo não-DP não eram saudáveis; eram significativamente mais velhos do que os doentes com DP e podem ter tido doenças degenerativas subclínicas que poderiam ter influenciado os resultados do RT-QuIC. Além disso, os doentes com DP encontravam-se numa fase inicial da doença, pelo que uma observação longitudinal poderia clarificar o seu diagnóstico.
O papel da niacina
A ingestão diária de niacina em doentes com Parkinson pode levar a uma redução dos resultados da UPDRS-III. A niacina pode atuar de diferentes formas numa célula. É anti-inflamatório quando actua através do seu recetor GPR109A ou HCAR-2. A niacina aumenta os níveis de NAD, favorecendo assim as funções mitocondriais. Foi igualmente demonstrado que a fosforilação da α-sinucleína no resíduo de serina 129 diminuiu nos doentes de Parkinson que tomaram 250 mg de niacina diariamente durante seis meses, enquanto estes níveis nos exossomas aumentaram no grupo da niacina em comparação com o grupo do placebo. Agora, pretende-se investigar se a α-sinucleína exossómica no plasma é um indicador de prognóstico na DP e se a administração diária de uma dose baixa de niacina pode ser útil.
O ensaio aleatório de 250 mg diários de niacina ou placebo teve a duração de seis meses, tendo ambos os grupos tomado niacina gratuita durante os seis meses seguintes [3]. Os níveis totais de exossomas no plasma não diferiram significativamente entre grupos ou momentos. No entanto, os oligómeros diminuíram 1,7 ng/ml desde a linha de base (BL) até ao mês 6 no grupo do placebo. Foram observadas alterações significativas no grupo placebo para o rácio de exossomas em relação à p(s129) α-syn e oligómeros plasmáticos. A relação entre oligómeros e exossomas no plasma aumentou durante o tratamento aberto com niacina. No entanto, no grupo do placebo, os oligómeros diminuíram 1,6 ng/ml. Além disso, a concentração da molécula de adesão celular L1 (L1CAM) nos exossomas plasmáticos diminuiu 0,14 ng/ml no grupo placebo. Em conclusão, os níveis mais baixos de α-sinucleína formadora de agregados e a modulação da α-sinucleína associada aos exossomas na periferia após a suplementação com niacina na DP sugerem uma modificação da doença que pode estar subjacente às melhorias dos sintomas observadas em estudos anteriores.
Sintomas não motores na distonia
A distonia responsiva à dopa deficiente em GTP-ciclohidrolase 1 (DRD deficiente em GTPCH1) é uma doença rara caracterizada por distonia dos membros inferiores que ocorre numa idade jovem, com uma resposta dramática e sustentada a uma dose baixa de levodopa oral. Existem provas limitadas e contraditórias baseadas em pequenas séries de casos que descrevem a frequência e a gravidade dos sintomas não motores. Por conseguinte, foram recrutados prospectivamente doentes com DRD com deficiência de GTPCH1 confirmada numa clínica terciária de perturbações do movimento ou numa base de dados de investigação do North Bristol NHS Trust. Os indivíduos foram avaliados relativamente a uma série de sintomas não motores utilizando questionários validados, com especial incidência nas perturbações do humor, do sono e da cognição [4].
Foram recrutados 11 doentes (mulheres = 7; homens = 4) com idades compreendidas entre os 26 e os 75 anos, provenientes de seis famílias. A idade média aquando do diagnóstico foi de 17 anos. 91% tinham um fenótipo distónico na apresentação e 1/11 tinham parkinsonismo de início na idade adulta. 10/11 (91%) dos doentes estavam a tomar levodopa numa dose média equivalente de levodopa de 222 mg/dia. Os sintomas motores estavam bem controlados em todos os doentes. 6/11 (55%) estavam a tomar um antidepressivo. A depressão comórbida foi encontrada em 73% dos participantes, a ansiedade em 18%, a perturbação obsessivo-compulsiva (18%), a perturbação do espetro do autismo em 2/11 (18%) e dificuldades de aprendizagem ligeiras em 1/11. 18% tinham um diagnóstico de apneia obstrutiva do sono.
Neste grupo de doentes com deficiência de GTPCH1-DRD, o peso dos sintomas não motores é elevado, especialmente a depressão e as perturbações do sono. Além disso, pode haver uma disfunção cognitiva ligeira não reconhecida. Justifica-se uma fenotipagem mais aprofundada com medições neuropsicométricas e objectivas do sono, uma vez que estes sintomas adicionais podem afetar a qualidade de vida e ser passíveis de tratamento.
Congresso: Congresso Internacional sobre a Doença de Parkinson e as Perturbações do Movimento 2023
Literatura:
- Hakami W, Alshahwan S, Alkuraya F, Tabarki B: Variantes bialélicas na HCRT causam narcolepsia autossómica recessiva. LBA-1. Congresso Internacional de Doença de Parkinson e Distúrbios do Movimento® 2023.
- Pham N, Kwak I-H, Ma H-I, Kim Y: RT-QuIC da mucosa olfactiva em combinação com a função olfactiva como biomarcador da doença de Parkinson. LBA-2º Congresso Internacional de Doença de Parkinson e Distúrbios do Movimento® 2023.
- Wakae C, Seamon M, Hannah Y, et al: O prognóstico da α-sinucleína exossómica plasmática em doentes com doença de Parkinson (DP)? O papel dos suplementos de niacina. LBA-4º Congresso Internacional de Doença de Parkinson e Distúrbios do Movimento® 2023.
- Morrison H, Blackman J, Gabb V, et al: Sintomas não motores em pacientes com distonia responsiva à dopa com deficiência de GTPCH1. LBA-17º Congresso Internacional de Doença de Parkinson e Distúrbios do Movimento® 2023.
InFo NEUROLOGY & PSYCHIATRY 2023; 21(5): 22-23. (publicado em 22.10.23, antes da impressão)
