Notas sobre a prescrição de isotretinoína

A isotretinoína oral revolucionou o tratamento da acne grave. É a única droga que pode alcançar um efeito duradouro, mesmo em doses baixas. Há uma variedade de efeitos secundários. No entanto, muitos destes ocorrem apenas raramente e podem ser reduzidos através da redução da dose (com duração de tratamento prolongada). Os riscos mais importantes são discutidos em mais pormenor no artigo seguinte. Os efeitos adversos são negativamente ensombrados pela comprovada teratogenicidade da substância.

A isotretinoína oral não é um medicamento para o “bem-estar”. A indicação deve ser correcta (há muitos diagnósticos diferenciais!) e os pacientes devem ser bem informados sobre os efeitos secundários. No artigo seguinte, apenas a isotretinoína administrada oralmente é discutida. A isotretinoína inflama o seu efeito em todos os mecanismos patogénicos importantes do desenvolvimento da acne. Em particular, a droga tem um efeito impressionante em formas altamente inflamadas de acne. A isotretinoína (ácido 13-cis-retinóico), que foi introduzida na Suíça em 1983 com a marca ^Roaccutan®, é um metabolito natural da vitamina A e do ácido retinóico. A substância é absorvida dentro de duas a seis horas após a ingestão. A meia-vida é de 7-37 horas e 11-50 horas para os seus metabólitos. A substância atravessa a barreira vegetal, é decomposta pelo fígado e excretada através das fezes e da urina. A biodisponibilidade é de 25%. Pode ser muito melhorada quando a isotretinoína é ingerida com uma dieta rica em gordura, devido à lipofilicidade da substância. Após a interrupção de um tratamento, níveis elevados de isotretinoína e dos seus metabolitos deixam de ser detectados no soro após duas a quatro semanas [1].

Infelizmente, este medicamento eficaz tem vários efeitos secundários que limitam a sua utilização.

Indicação

O tratamento da acne é definido em directrizes de várias sociedades nacionais [2, 3]. As indicações para o tratamento da acne são “fluidas”. Como regra, a acne é tratada quando há desconforto ou quando é de esperar danos permanentes, tais como cicatrizes. A isotretinoína tem uma limitação e só pode ser utilizada para formas graves e resistentes à terapia da acne (ver lista de especialidades da FOPH [4]). A resistência terapêutica é quando a terapêutica local para a acne, que tem um efeito comprovado, tem sido utilizada sem sucesso durante pelo menos três meses. A experiência prática mostra que muitas vezes as tentativas de tratamento local são interrompidas demasiado cedo devido a falsas expectativas, aplicações impróprias ou efeitos irritantes. Com instruções e controlos adequados, no entanto, esta lacuna pode ser minimizada.
A acne não é apenas um problema cosmético, mas pode também ter um impacto substancial no bem-estar psicológico, independentemente da manifestação clínica objectiva [5]. Uma situação extrema é a acne dismórfica. Caracteriza-se por uma discrepância extrema entre os resultados objectivos e a percepção subjectiva. É importante não banalizar este problema, pois para além da grave carga psicológica, o risco de suicídio também é aumentado [6]. Este tipo de dismorfofobia também pode ser uma indicação para a isotretinoína.

Dosagem

A dose clássica, como também indicado na bula, é de 0,5-1,0 mg/kgKG diariamente. Para uma pessoa de 60 kg, isto seria 30-60 mg diários. O Plewig mostrou que mesmo doses baixas a muito baixas têm efeitos muito bons nas lesões inflamadas e não inflamadas da acne. Descobriu que doses em torno de 0,15 mg/kgKG provocavam um efeito quase tão bom como a dose clássica mais elevada de 0,5 mg/kgKG, se tratada durante tempo suficiente [7]. A grande vantagem das doses mais baixas é a forte redução dos efeitos secundários dose-dependentes. Há também experiência de que se pode evitar um surto de acne com uma dose mais baixa.

A intensificação inicial da acne pode ser muito desagradável e, em casos extremos, levar à acne fulminante, que é tratada com corticosteróides internos. Alguns autores recomendam, portanto, que se comece o tratamento com uma dose mais baixa [8].

Como regra, os pacientes têm de esperar uma duração terapêutica de quatro a seis meses. A isotretinoína é a única droga que exerce um efeito duradouro sobre a acne. Se esta sustentabilidade depende da dose total acumulada não foi provada de forma conclusiva. Vários estudos mostraram que a taxa de recidivas pode ser significativamente reduzida se for visada uma dose cumulativa de 100-120 mg/kgKG (para um resumo, ver [9]). Uma dose cumulativa superior a 120 mg/kgKG não proporciona qualquer benefício adicional. Note-se, contudo, que também existem estudos que duvidam desta abordagem [10, 11].

Especialmente nas formas mais suaves de acne, os sintomas podem desaparecer muito antes de a dose cumulativa ser atingida. Se se quisesse então alcançar a dose cumulativa recomendada, ter-se-ia de tratar pacientes sem sintomas durante semanas com um medicamento que tem potenciais efeitos secundários.

Efeitos secundários

É descrito um grande número de efeitos secundários. No entanto, algumas são observadas muito raramente e, por isso, não são claras no seu significado (coincidência ou causalidade?). A seguir, apenas os efeitos secundários mais importantes e mais frequentes serão discutidos. Mais informações estão disponíveis na literatura [9, 12]. Essencialmente, os efeitos secundários da isotretinoína são os da vitamina A. Quaisquer efeitos indesejados são superados pela teratogenicidade da substância.

Os efeitos secundários mais significativos e comuns: Teratogenicidade, lábios secos e rachados, olhos secos, pele seca, eritema UV, hemorragias nasais, dores de cabeça, queda de cabelo, aumento de triglicéridos, diminuição de lipoproteínas de alta densidade, hipercolinesterinemia, hepatite, pancreatite (devido ao aumento de lípidos), infecções bacterianas (por exemplo com estafilococos em pele e olhos desidratados), hipertensão intracraniana benigna, cegueira nocturna, miopatia (especialmente durante exercício extenuante).(por exemplo, com estafilococos em caso de desidratação da pele e dos olhos), hipertensão intracraniana benigna, cegueira nocturna, miopatia (especialmente com grande esforço físico), alterações ósseas (com duração terapêutica superior a um ano).

Teratogenicidade: Pouco depois da introdução da isotretinoína, foram observadas malformações congénitas em filhos de mães que tomaram isotretinoína durante a gravidez. O risco relativo de contrair uma embriopatia retinóide é de cerca de 26% e é comparável ao risco de talidomida. Foram observadas deformidades de vários órgãos tais como o rosto, olhos, ouvidos, crânio, SNC, sistema cardiovascular, timo e paratiróide [13]. As mulheres em idade fértil devem, portanto, praticar anticoncepção segura um mês antes, durante e um mês após a conclusão do tratamento, independentemente de terem ou não relações sexuais. Crjins et al. publicou uma revisão sobre este tema e resumiu os estudos europeus. 0,2-1 pacientes por 1000 pacientes tomaram isotretinoína durante a gravidez com as consequências correspondentes. Os autores constataram também que os programas de prevenção da gravidez são geralmente insuficientes. É aqui que os médicos prescritores são desafiados. A isotretinoína só deve ser prescrita a pessoas cuja conformidade seja boa e para as quais esteja assegurada uma anticoncepção segura. É também fortemente recomendado que os pacientes assinem um “consentimento informado”. Este formulário, no qual todos os efeitos secundários importantes são notados, pode ser solicitado a qualquer empresa que venda isotretinoína. No caso de pacientes menores de idade, faz sentido informar também os pais e pedir-lhes que assinem. Também são recomendados testes regulares de gravidez. Acima de tudo, a gravidez deve ser excluída antes de se iniciar o tratamento.

Suicidalidade e depressão: Já nos anos 80, foram publicados os primeiros relatórios de casos que suspeitavam de uma ligação entre isotretinoína e depressão e suicídio. Devido à falta de bons estudos, as autoridades reguladoras exigiram advertências adequadas nos folhetos informativos. Entretanto, há muitos e extensos estudos que mostram que o risco de suicídios e anomalias mentais não é maior com a terapia com isotretinoína em comparação com um grupo de controlo da mesma categoria etária (para revisão ver [14]). Nesta discussão, deve também ter-se em conta que a acne pode ter múltiplos efeitos negativos sobre a psique. Há também provas de que os factores de stress emocional podem desempenhar um papel na patogénese da acne [15]. Nestes casos, há que perguntar se não é a terapia mas um stress psicológico pré-existente ou a própria acne que explica as mudanças emocionais. No entanto, o autor deste artigo tem a impressão de que existem casos individuais em que a isotretinoína exerce uma influência negativa sobre a psique. Por conseguinte, é aconselhável discutir também este problema ao prescrever.

Doença inflamatória intestinal: Há uma discussão semelhante sobre a associação da isotretinoína com a doença inflamatória intestinal. Ambas as entidades, acne e doença inflamatória intestinal, ocorrem no mesmo grupo etário. Ali Alikhan avaliou este problema [16] e conclui que o risco absoluto é muito pequeno e que não existem estudos que demonstrem uma relação causal.

Pele seca e membrana mucosa: Praticamente todos os doentes que tomam uma dose de 0,5 mg/kgKG sofrem de quilite. Se isto não estiver presente, a ingestão regular deve ser posta em dúvida. Como regra, a motivação para a terapia é muito boa, razão pela qual este efeito secundário é normalmente tolerado sem qualquer problema, especialmente se os lábios são lubrificados regularmente.

Problemas oculares: Na área dos olhos, são discutidos vários efeitos secundários, tais como secreção anormal das glândulas meibomianas, blefaroconjuntivite, olhos secos, visão desfocada, adaptação escura reduzida e intolerância às lentes de contacto. Estes efeitos secundários são particularmente relevantes em doses elevadas (>0,5 mg/kgKG) [17]. Para utilizadores de lentes de contacto, uso de óculos, dosagens mais baixas, humidificação regular e/ou verificações oftalmológicas são recomendadas durante a terapia.

Verificação dos lípidos sanguíneos e das transaminases: Pequenas elevações de lípidos no sangue são encontradas com relativa frequência. Se forem fortemente elevadas, devem ser tomadas medidas (redução da dose ou interrupção da terapia, medidas dietéticas). As enzimas hepáticas também devem ser controladas devido ao risco de hepatite. Os ligeiros aumentos são comuns. Normalmente normalizam espontaneamente sob terapia ou quando a dose é reduzida. Os controlos laboratoriais de triglicéridos, colesterol e enzimas hepáticas devem ser feitos antes e um mês após o tratamento. Com valores normais durante o tratamento, o risco de anomalias durante um período de tratamento posterior é baixo [18].

Isotretinoína em atletas: Queixas semelhantes a dores musculares ocorrem com relativa frequência. A elevação da creatina-cinase é comum e um fenómeno benigno [19]. Em casos de grande esforço físico, mialgias e artralgias graves, a creatina quinase e a mioglobina, bem como a função renal, devem ser verificadas, uma vez que foram descritos casos raros de rabdomiólise.
Interacções: A terapia adicional da acne tópica não é recomendada uma vez que não há nenhum benefício adicional e isto leva a irritação adicional da pele. As doses adicionais de vitamina A também aumentam o risco de efeitos secundários. Em geral, todos os procedimentos irritantes devem ser evitados (peelings, depilações, etc.) devido ao aumento da irritabilidade da pele. A administração simultânea de tetraciclinas está contra-indicada devido ao risco de um aumento da pressão intracraniana.

Martin Pletscher, MD

Literatura:

1. Ganceviciene R, Zouboulis CC: Isotretinoína: Estado da Arte do Tratamento da Acne Vulgaris. Journal of the German Dermatological Society 2010; 8: S47-S59. doi:10.1111/j.1610-0387.2009.07238.x.
2. 013-017l_S2k_Behandlung_der_Akne_2011-10-Korr1 – 013-017l_S2k_Behandlung_der_Akne_2011-10-Korrektur.pdf: www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/013-017l_S2k_Behandlung_der_Akne_2011-10-Korrektur.pdf (July 2013).
3. Directrizes e orientações actuais em Desenvolvimento Aad.org: www.aad.org/education/clinical-guidelines/current-and-upcoming-guidelines (Julho de 2013).
4. Gabinete Federal de Saúde Pública – Lista de especialidades (SL): www.bag.admin.ch/themen/krankenversicherung/00263/00264/00265/index.html?lang=de (Agosto de 2013).
5. Barnes LE, et al: Medidas de Qualidade de Vida para Pacientes com Acne. Clínicas Dermatológicas 2012; 30: 293-300. doi:10.1016/j.det.2011.11.001.
6. Bowe WP, et al: Body Dysmorphic Dismorphic Disorder Symptoms Among Patients with Acne Vulgaris. Journal of the American Academy of Dermatology 2007; 57: 222-230. doi:10.1016/j.jaad.2007.03.030.
7. Plewig G, et al.: Baixa dose de Isotretinoína combinada com Tretinoína é eficaz para corrigir as anomalias da acne. Journal of the German Dermatological Society 2004; 2: 31-45. doi:10.1046/j.1439-0353.2004.03739.x.
8. DRM870.indd – 182270: www.karger.com/Article/Pdf/182270 (Setembro de 2013).
9. thielitz A, Gollnick H: Isotretinoína. Der Hautarzt 2013; 64: 263-268. doi:10.1007/s00105-012-2467-z.
10. Quéreux G, et al.: Estudo prospectivo dos factores de risco de recidiva após tratamento da acne com isotretinoína oral.  Dermatologia 2006; 212: 168-176. doi:10.1159/000090658.
11. Borghi A, et al.: Tratamento de Isotretinoína de Dose Baixa em Acne Mínima a Moderada: Eficácia na Realização de Remissão Estável. Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology 2011; 25: 1094-1098. doi:10.1111/j.1468-3083.2010.03933.x.
12. McLane J: Análise dos Efeitos Secundários Comuns da Isotretinoína. Journal of the American Academy of Dermatology 2001; 45: S188-S194. doi:10.1067/mjd.2001.113719.
13. Lammer EJ, et al: embriopatia do ácido retinóico. New England Journal of Medicine 1985; 313: 837-841. doi:10.1056/NEJM198510033131401.
14. Sundstrom A, et al: Association of Suicide Attempts with Acne and Treatment with Isotretinoin: Retrospective Swedish Cohort Study. BMJ 2010; 341: c5812-c5812. doi:10.1136/bmj.c5812.
15. Niemeier V, Kupfer J, Gieler U, Acne Vulgaris – Aspectos Psicossomáticos. Journal of the German Dermatological Society 2010; 8: S95-S104. doi:10.1111/j.1610-0387.2006.06110_suppx.x.
16. Alikhan A, et al.: Tratamento da Acne e Doença Inflamatória do Colón: Quais são as Evidências? Journal of the American Academy of Dermatology 2011; 65: 650-654. doi:10.1016/j.jaad.2011.04.016.
17. Cumurcu T, et al.: Comparação dos efeitos secundários oculares relacionados com a dose durante a administração de isotretinoína sistémica. European Journal of Ophthalmology 2009;19(2): 196-200.
18. Accutane Official FDA Information, Side Effects and Uses: www.drugs.com/pro/accutane.html> (Setembro de 2013).
19. Kaymak Y: Valores de creatina fosfoquinase durante o tratamento da acne com isotretinoína. International Journal of Dermatology 2008; 47: 398-401. doi:10.1111/j.1365-4632.2008.03491.x.

CONCLUSÃO PARA A PRÁTICA

• A isotretinoína actua contra todos os mecanismos patogénicos importantes do desenvolvimento da acne.
• A indicação de isotretinoína deve ser feita correctamente e o paciente deve ser bem informado sobre os efeitos secundários.
• A isotretinoína só pode ser utilizada em formas graves e resistentes à terapia da acne (terapêutica local da acne utilizada sem sucesso durante pelo menos três meses).
• A dose clássica é de 0,5 mg/kgKG diariamente.
• Os efeitos secundários mais comuns: Teratogenicidade, lábios secos e rachados, olhos secos, pele seca, eritema UV, hemorragias nasais, dores de cabeça, aumento dos triglicéridos, diminuição das lipoproteínas de “alta densidade”, hipercolinesterinemia, infecções bacterianas.

Prática da Dermatologia 2014; 24(1): 18-21