Existem actualmente dois biólogos aprovados para o tratamento de CRS e polipose nasal: dupilumab e omalizumab. No entanto, várias outras opções terapêuticas estão actualmente em desenvolvimento, algumas das quais deverão receber aprovação em breve. Exactamente o que está em preparação e onde estas substâncias activas começam foi apresentado no Congresso Alemão de Alergias.
Dupilumab e omalizumab são altamente eficazes, vendo frequentemente um efeito após a primeira injecção, tanto em termos de olfacto como de obstrução nasal. O Dr. Sven Becker do Departamento de Otorrinolaringologia, Cirurgia de Cabeça e Pescoço do Hospital Universitário de Tübingen (D) lembrou-nos que é importante prescrever uma preparação adicional: se o paciente não estava anteriormente a tomar um esteróide intranasal (INS), ele ou ela não é elegível para esta terapia. No caso de dupilumab para o tratamento de CRSwNP grave (idade >18 anos) não controlado adequadamente com corticosteróides sistémicos e/ou cirurgia, para omalizumab para o tratamento de CRSwNP grave em adultos não controlados adequadamente com INS. A prova de que o CRSwNP é grave (por exemplo, através de um questionário de qualidade de vida) é, portanto, igualmente essencial.
Um longo e pedregoso caminho
Do ponto de vista da investigação, é necessária muita paciência antes de se acrescentarem mais opções terapêuticas a estes dois biólogos. As taxas de sucesso no desenvolvimento de medicamentos são relativamente baixas, como demonstrou o Dr. Becker: Apenas cerca de 1 em cada 10 programas de desenvolvimento que começam na fase 1 (todas as indicações) acabam por chegar à aprovação da FDA. As taxas de sucesso na fase 2 já são significativamente mais baixas do que na fase 1, com apenas pouco menos de um terço a chegar à fase seguinte, e dos produtos na fase 3, outros 40% falham e não chegam à fase de aprovação.
Actualmente, 15 estudos estão na fase 3 para a rinossinusite crónica com pólipos nasais, seis dos quais sobre biologia – estas são exclusivamente as substâncias já conhecidas, ou seja, omalizumab, dupilumab e os antagonistas da interleucina-5. Existem actualmente 5 ensaios biológicos na fase 2 (de um total de 13) e dois ensaios na fase 1 (de um total de 5). Actualmente, os estudos sobre a interleucina-5 (IL-5), que pode ser bloqueada com os anticorpos correspondentes, são promissores e já bem avançados: na área da IL-5 livre com mepolizumabe ou reslizumabe e como bloqueio receptor na superfície do eosinofil (IL-5-RA) com benralizumabe.
O Mepolizumab é o primeiro produto biológico anti-IL-5 com resultados positivos na fase 3, de acordo com o fabricante. Os testes controlados por placebo foram conduzidos durante 52 semanas, com pacientes em ambos os braços a receberem corticosteróide intranasal como terapia padrão. Os principais pontos finais foram a alteração da pontuação do pólipo endonasal e a alteração da obstrução nasal. Ambos os pontos finais primários foram atingidos (diferença na pontuação do pólipo endonasal -0,73, 95% CI -1,11, -0,34; na obstrução nasal -3,14, 95% CI -4,09, -2,18). “Partimos portanto do princípio de que também teremos este medicamento disponível num futuro muito próximo”, disse o perito de forma optimista. No caso do benralizumabe, os ensaios da fase 3 já foram basicamente concluídos. O ensaio OSTRO incluiu 413 pacientes, os parâmetros primários foram os mesmos que para o mepolizumabe e novamente ambos foram atingidos. O Dr. Becker também assume que a aprovação virá no próximo ano.
Bons resultados para IL-33
O bloqueio de IL-33 livre com etokimab (ANB020) está a ser investigado num ensaio de fase 2 para dermatite atópica e asma eosinófila. Este estudo já está activo mas ainda não foi recrutado. No futuro, contudo, o Dr. Becker vê aqui um alvo interessante porque a IL-33 pode ser atacada muito cedo na cascata.
Também na fase 2 está uma investigação sobre o bloqueio do receptor de prostaglandina D2 na superfície das células Th2. Já foi executada uma fase 2 para a asma eosinófila, onde poderiam ser gerados dados positivos.
Para além da biologia, existem outras abordagens novas. O GATA3 é um importante factor de transcrição para a diferenciação Th2. A enzima DNA é uma substância que se liga ao factor de transcrição, corta aí o DNA e assim bloqueia a diferenciação numa célula Th2. E, desta forma, todas as vias a jusante podem também ser bloqueadas. Já existem resultados positivos na fase 2 para a asma. A via de administração para tal é a inalação.
O grupo suíço trabalha sobre a vacinação contra a IL-5
Há também esforços para desenvolver uma vacinação contra a IL-5; um grupo de trabalho suíço assumiu aqui um papel pioneiro [1]. A sua abordagem: Quando os cavalos islandeses são transferidos para a Europa continental, obtêm lesões cutâneas devido a um tipo de mosquito que só é encontrado no continente. As lesões são mediadas por uma resposta Th2 através dos eosinófilos, que é controlada pela IL-5. Os cientistas carregaram partículas semelhantes a vírus com IL-5. O mecanismo funciona de tal forma que o próprio corpo do cavalo produz a biologia para desligar o IL-5. Três vacinações foram dadas em Janeiro mais duas em meados de Fevereiro. Os resultados clínicos: A resposta imunitária mediada pela IL-5 foi significativamente reduzida pela vacinação em comparação com o placebo (Fig. 1) .
Em resumo, o Dr. Becker salientou que a terapêutica anti-IL-5 será um bom complemento às opções de tratamento existentes. “Penso que isto é muito importante, porque nem todos os pacientes respondem às preparações que foram aprovadas até agora. Os preparativos que seguem um mecanismo diferente também podem cuidar destes pacientes no futuro”.
Mensagens Take-Home
- Até agora, 2 biólogos estão aprovados para CRSwNP (dupilumab e omalizumab).
- Diferentes biólogos para o CRSwNP estão em fase experimental (fases 1-3)
- Aprovação para a asma e/ou dermatite atópica na maioria das vezes com antecedência
- A terapêutica anti-IL-5 (mepolizumab e benralizumab) está próxima da aprovação
- Expansão do espectro terapêutico para CRSwNP
- Novas abordagens interessantes (DNAzyme/vaccine) estão a caminho dos ensaios clínicos
Fonte: Simpósio “Biologia no CRSwNP (polipose nasi)” no Congresso Alemão de Alergias 2020 em Wiesbaden (D), 25.09.2020
Leitura adicional:
- Fettelschoss-Gabriel A, et al: Tratamento da hipersensibilidade às mordidas de insectos em cavalos com vacinação activa contra a IL-5. Journal of Allergy and Clinical Immunology 2018; 142(4): 1194-1205.e3; doi: 10.1016/j.jaci.2018.01.041.
InFo PNEUMOLOGIA & ALERGOLOGIA 2020; 2(4): 29-30
