Opções de tratamento para grupos de doentes vulneráveis

Grupos de doentes vulneráveis com doença inflamatória intestinal (IBD) necessitam de opções de tratamento individualizadas e avançadas. Por exemplo, a proporção de pessoas sem filhos com DII é aumentada, muitas vezes devido a informação insuficiente sobre a gravidez na DII. E o tratamento de pacientes mais velhos está também associado a desafios especiais. O diagnóstico demora mais tempo e o diagnóstico errado também é mais comum.

Uma das preocupações centrais que os jovens doentes do sexo feminino e masculino com doença inflamatória intestinal (DII), em particular, enfrentam é a questão: A doença afecta a fertilidade? Segundo Sophie Restellini, MD, Directora do Centro de Doenças e Colites de Crohn, Departamento de Gastroenterologia do Hôpital de La Tour em Genebra, estes receios não se justificam, uma vez que a taxa de infertilidade na população geral é de cerca de 12–18% [1]. As mulheres com doença de Crohn (DC) e colite ulcerosa (UC) cuja doença está em remissão e que nunca foram operadas têm taxas de fertilidade semelhantes. No entanto, a falta de crianças é comum em doentes com IBD [2,3]. Especialmente nos doentes com a doença de Crohn, isto é cerca de 17% em comparação com 6% na população em geral.

Estes números reflectem a desinformação sobre a gravidez e a DII nesta população, o medo de transmitir a doença aos seus próprios filhos, e as consequências que a medicação poderia ter para a criança por nascer. Os riscos associados ao tratamento são uma das preocupações mais comuns dos doentes, salienta Restellini.

Os doentes com IBD em idade fértil devem sempre ser questionados se estão a planear uma gravidez num futuro próximo. Desta forma, o gastroenterologista pode dedicar algum tempo a discutir com a paciente a segurança dos tratamentos mais utilizados durante a gravidez e a amamentação. Terá também a oportunidade de reavaliar a actividade da doença e conseguir a remissão antes de a concepção ocorrer. A análise laboratorial, marcadores inflamatórios e endoscopia antes da concepção, se nenhuma remissão endoscópica tiver sido detectada anteriormente, deve fazer parte do trabalho. Este é também um bom momento para assegurar que cuidados básicos como o rastreio da anemia e deficiência vitamínica, a actualização das vacinas, a suplementação do ácido fólico e o abandono do tabagismo foram feitos.

Os cuidados de uma paciente grávida com DII devem ser multidisciplinares, incluindo gastroenterologistas, enfermeiro, obstetra, médico de família, pediatra e cirurgião, se apropriado. A comunicação entre estes prestadores de cuidados é crucial para evitar conselhos ambivalentes ou mesmo contraditórios, o que constitui uma fonte adicional de ansiedade para os pacientes, bem como uma adesão ao tratamento potencialmente subóptima.

Fertilidade no IBD

As terapias utilizadas para tratar a IBD não afectam normalmente a fertilidade, com excepção da oligospermia reversível, que pode ocorrer com sulfasalazina [1]. Esteróides, 5-aminossalicilatos, imunomoduladores e fármacos biológicos não afectam a fertilidade. No entanto, as mulheres com DII activa podem ter uma fertilidade reduzida, que pode estar relacionada com a redução da actividade sexual em dispareunia em mulheres com doença perianal ou pélvica grave, obstrução tubária devido a aderências pélvicas, disfunção ovariana devido a inflamação, ou desnutrição. Além disso, há provas de que os pacientes que foram submetidos a coloproctomia com anastomose ileoanal (IPAA) estão em risco acrescido de infertilidade. Neste contexto, o declínio da fertilidade deve-se principalmente à inflamação e cicatrização das trompas de Falópio. No entanto, se for escolhida uma técnica laparoscópica em vez de uma laparotomia, este risco é reduzido [4].

Tecnologia reprodutiva assistida

Os pacientes com DII que tenham tentado engravidar sem sucesso durante seis meses devem ser encaminhados para testes de infertilidade, especialmente se tiverem sido submetidos a cirurgia pélvica. Com a tecnologia reprodutiva assistida (ART), há também uma boa hipótese de os pacientes com DII engravidarem. Contudo, o ART não é tão eficaz nas mulheres com DC e UC como nas mulheres inférteis da população em geral, e menos eficaz se as mulheres com DC já tiverem sido operadas. Uma vez grávidas, as mulheres com CD ou UC têm as mesmas hipóteses de ter um nascimento vivo em comparação com a população em geral submetida à ART. Além disso, os medicamentos da IBD não têm efeito no congelamento dos ovos ou na eficácia do ART, assim como as hormonas utilizadas como parte do ART não têm efeito negativo no curso do IBD [5,6].

Efeitos da gravidez sobre o IBD

Como regra, dois terços dos pacientes permanecem em remissão se a concepção ocorrer durante a remissão. Apenas um terço corre o risco de um surto da doença, o que é comparável aos doentes não grávidos. No entanto, se a concepção ocorrer durante a doença activa, apenas um terço dos doentes tem uma hipótese de recuperação espontânea, enquanto dois terços continuam a ter a doença ou mesmo a agravá-la [4,7]. Especialmente na colite ulcerativa, há um risco acrescido de recaídas tanto no primeiro como no segundo trimestres.

Efeitos da DII na gravidez

Idealmente, a paciente já está em remissão três meses antes da concepção para dar à gravidez a melhor hipótese de sucesso. A confirmação da remissão deve ser feita por endoscopia ou outros marcadores objectivos. Se for este o caso e a doença estiver dormente, não se observa qualquer aumento da taxa de anomalias congénitas ou outros acontecimentos adversos. A doença activa, por outro lado, está associada a taxas mais elevadas de resultados adversos, tais como perda fetal e natimorto, parto prematuro, baixo peso à nascença, demasiado pequeno para a idade gestacional, eventos tromboembólicos, cesarianas, internamentos em cuidados intensivos neonatais mais frequentes e baixa pontuação APGAR. Os eventos adversos também resultam do nível de actividade e do seu timing durante a gravidez. É difícil determinar se a própria actividade da doença ou outros factores de confusão tais como a interrupção dos tratamentos influenciam o aumento dos riscos. Por conseguinte, é recomendado controlar a doença antes da concepção e manter a mãe em remissão durante a gravidez [6,8].

As mulheres com IBD têm o dobro de nascimentos de cesarianas do que as mulheres da população em geral. Na maioria das vezes, uma cesariana é sugerida ou solicitada por doentes ou prestadores de cuidados de saúde devido a receios injustificados. Além disso, na maioria dos casos, não há contra-indicação para o parto vaginal, uma paciente com IBD saudável deve ser capaz de ter um parto vaginal bem sucedido. A episiotomia deve ser evitada se possível, uma vez que pode causar danos perianais. As únicas contra-indicações ao parto vaginal são doença perianal ou rectal activa e/ou uma fístula rectovaginal aberta no momento do parto. Nestes casos, deve ser realizada uma cesariana planeada.

Segurança dos medicamentos na gravidez

As mulheres grávidas e lactantes são geralmente excluídas dos ensaios clínicos, e faltam ensaios controlados aleatórios sobre dados de segurança dos medicamentos. No entanto, a segurança dos medicamentos administrados para o IBD (com excepção do metotrexato e pequenas moléculas) durante a concepção, gravidez e lactação tem sido apoiada por vários estudos de coorte, bases de dados e recomendações de peritos americanos e europeus (estudo PIANO, DUMBO, Toronto consensus, ECCO Guidelines 2022). Recentemente, a US Food and Drug Administration abandonou as categorias de letras de produtos e substituiu-as por subsecções pormenorizadas que descrevem a informação disponível sobre os potenciais riscos e benefícios para a mãe, o feto e os lactentes amamentados [9,10]. A maioria dos medicamentos foram classificados como de baixo risco durante a gravidez.

O estudo PIANO, um estudo prospectivo observacional realizado na América do Norte de 2007 a 2019 e cujos resultados foram publicados no ano passado, também constatou que o risco de medicação durante a gravidez era tranquilamente baixo. Assim, a utilização de biólogos, tiopurinas ou terapias combinadas (biólogos e tiopurinas) durante a gravidez não foi associada a um aumento dos efeitos adversos maternos ou fetais ao nascimento ou no primeiro ano de vida. Este estudo confirmou a viabilidade de continuar estes tratamentos em mulheres com DII durante a gravidez para manter o controlo da doença e reduzir os eventos adversos associados a um possível episódio durante a gravidez [11].

Os corticosteróides também podem ser necessários para tratar episódios da doença durante a gravidez. Estudos mais antigos sugeriram que a exposição a esteróides durante o primeiro trimestre pode estar associada a um risco acrescido de desenvolvimento de lábio leporino e palato fendido. Esta observação não foi relatada numa grande coorte dinamarquesa de doentes expostos a qualquer forma de corticosteróides durante o primeiro trimestre (OR 1,05; 95% CI 0,80–1,38) [12]. No registo de Gravidez no IBD e Resultados Neonatais (PIANO), o uso de esteróides foi associado a um risco acrescido de certos eventos maternos e fetais adversos, tais como nascimento pré-termo (OR 1,8; 95% CI 1,0–3,1), baixo peso ao nascer (OR 2,8; 95% CI 1,3–6,1) e diabetes gestacional (OR 2,8; 95% CI 1,3–6,0) [13]. É difícil separar o efeito da actividade da doença de um efeito secundário do medicamento, uma vez que o uso de corticosteróides reflecte que a doença não está em remissão. A exposição prolongada deve ser evitada e este fármaco não deve ser considerado como terapia de manutenção. A metilprednisolona e a hidrocortisona devem ser as moléculas de escolha, uma vez que o seu metabolismo placentário aumentado reduz o risco de exposição fetal em comparação com a dexametasona ou betametasona. No entanto, nos doentes que tomam esteróides, a tensão arterial e o açúcar no sangue devem ser monitorizados e ultra-sons de crescimento em série devem ser realizados no terceiro trimestre.

Os dados sobre segurança na gravidez com novos produtos biológicos como o ustekinumab e o vedolizumab são muito menos numerosos do que com o anti-TNFa, mas até agora os dados disponíveis não mostraram quaisquer sinais alarmantes particulares [14].

Efeitos do IBD sobre o lactente

Uma revisão sistemática do uso de anti-TNF durante as gravidezes com IBD não encontrou nenhum risco aumentado de infecção no primeiro ano de vida do bebé exposto no útero. Contudo, recomenda-se minimizar a exposição a antibióticos, uma vez que alguns dados sugerem que isto pode aumentar o risco de desenvolvimento de doença celíaca mais tarde na infância. As crianças que foram expostas à biologia no útero podem ainda ter níveis detectáveis de drogas seis meses a um ano após o nascimento. Isto explica porque é recomendado evitar vacinas vivas em bebés expostos a produtos biológicos no terceiro trimestre de gravidez até seis meses a um ano após o nascimento.

Impacto do IBD nas crianças e adolescentes

25% dos doentes com DII são diagnosticados antes da idade de 18 anos. Os doentes com DII pediátricos enfrentam desafios particulares, tais como distúrbios de crescimento e deficiências pubertais. As deficiências psicológicas são particularmente importantes neste grupo populacional.

Tratar jovens adultos com IBD é um desafio de muitas maneiras. O paciente tem de passar de um ambiente de cuidados pediátricos, onde o foco é a presença dos pais, para um ambiente de cuidados adultos, o que requer autonomia e conhecimento sobre a doença. Deve ser estabelecida uma relação de confiança para que acontecimentos adversos, tais como perda de visão, interrupção do tratamento, consumo de tabaco, etc., possam ser evitados durante o processo de transição.

IBD em adultos mais velhos

Actualmente, não existe uma definição universal aceite do termo “Idoso”, explica o Prof. Gerhard Rogler, Director Clínico de Gastroenterologia e Hepatologia no Hospital Universitário em Zurique. Embora “Idosos” seja frequentemente definido na maioria dos países desenvolvidos como pessoas com 65 anos ou mais, ainda existe alguma discrepância do ponto de vista dos cuidados de saúde, considerando que outras características etárias, tais como a saúde geral ou a presença de comorbilidades, podem influenciar os sinais físicos do envelhecimento. As provas de que o IBD tem relativamente pouco impacto na duração de vida contribuem ainda mais para o aumento do número de pessoas com >65 anos que vivem com o IBD. Independentemente da idade no diagnóstico, estudos epidemiológicos estimaram que aproximadamente 25-35% das pessoas com DII têm >60 anos de idade [15–17].

Globalmente, existem dois grupos distintos de pacientes mais velhos com DII: os que têm DII há várias décadas e os que receberam um diagnóstico mais tarde na vida (DII na velhice). Estima-se que até 15% dos doentes foram diagnosticados após os 60 anos de idade, enquanto que até 20% destes doentes foram diagnosticados mais cedo e progrediram para a idade mais avançada. Em comparação com os adultos mais jovens, o diagnóstico inicial da DII em adultos mais velhos é geralmente mais difícil e, consequentemente, de maior duração. Os factores que podem explicar esta diferença incluem o acesso a cuidados de saúde especializados e a prevalência de queixas semelhantes ao IBD, o que permite um diagnóstico diferencial mais amplo. Um atraso no diagnóstico pode ter um impacto negativo no curso da doença em termos de complicações gerais e progressão para a estricção e/ou doença penetrante, com um consequente aumento da necessidade de cirurgia.

Características clínicas

Como regra, o curso natural da DII na velhice é menos agressivo do que nos pacientes mais jovens. Os doentes mais velhos com DC têm um maior envolvimento do cólon com uma menor incidência de estrangulamentos e fístulas em comparação com os doentes mais jovens, enquanto os doentes mais velhos com UC têm maior probabilidade de sofrer de colite do lado esquerdo ou de colite extensiva versus proctite. Além disso, a localização da doença tende a permanecer estável nos doentes da UC, com apenas 16% dos doentes a mostrarem propagação da doença durante o curso (Tab. 1) [18,19].

Embora a apresentação clínica da doença difira frequentemente entre adultos mais velhos e mais novos, as diferenças relacionadas com a idade na apresentação clínica são mais pronunciadas nos doentes com DC do que nos doentes com UC. Em comparação com os adultos mais jovens, o DC em idade avançada apresenta mais frequentemente hemorragia rectal e menos frequentemente diarreia, dor abdominal e perda de peso. Inversamente, a gravidade dos sintomas da CU (especialmente sangramento rectal e diarreia) é geralmente mais suave em adultos mais velhos do que em adultos mais jovens, e a apresentação em adultos mais velhos pode ser atípica (Quadro 2) [18–20].

Diferenças mais marcadas entre adultos mais velhos e mais jovens são também observadas no exame endoscópico e (em menor grau) na histopatologia. Em geral, a presença de colite isolada com menos frequência de penetração ou doença perianal é um achado mais comum na DC com início numa idade mais avançada, e o envolvimento do intestino delgado e do tracto gastrointestinal superior são menos frequentes.

Desafios de gestão

O diagnóstico diferencial é um dos desafios mais importantes para a gestão de doenças, especialmente em adultos mais velhos. Várias outras doenças (tais como colite isquémica, distúrbios de motilidade, efeitos secundários dos medicamentos, etc.) têm características clínicas que podem sobrepor-se parcialmente às da DII. Isto pode causar o referido atraso no estabelecimento do procedimento de diagnóstico correcto ou um diagnóstico incorrecto, o que pode, em última análise, levar a uma terapia inadequada (Tab. 3) [21–23].

Comorbilidades tais como doenças cardíacas, diabetes, cancro, doenças psiquiátricas e artrite estão frequentemente presentes em adultos mais velhos com DII. Isto contribui para um maior risco de complicações e mortalidade após um episódio grave de UC ou CD em idade avançada. Além disso, a polifarmácia tem o potencial de aumentar o risco de interacções medicamentosas. Os medicamentos utilizados no tratamento da DII podem ajudar a desencadear ou agravar doenças concomitantes, como no caso da diabetes ou da doença psiquiátrica por terapia com esteróides, agravamento da insuficiência cardíaca por anticorpos anti-necrose tumoral (anti-TNF) e cancro por imunomoduladores (incluindo o linfoma com tiopurinas). Isto pode levar a um pior prognóstico e a um risco acrescido de complicações relacionadas com o IBD.

A administração simultânea de múltiplos medicamentos numa proporção significativa de pacientes com DII mais antigos contribui ainda mais para a redução da adesão ao tratamento, agravando assim não só o curso da DII, mas também de outras comorbilidades. A utilização de regimes de medicação simplificados uma vez por dia e a prevenção de múltiplos medicamentos concomitantes desnecessários podem estar associados a uma melhor aderência ao tratamento e a um melhor resultado clínico.

Abordagem “Step-Up” versus “Top-Down

Várias abordagens que foram estabelecidas em pacientes mais jovens podem também ser utilizadas no tratamento de pacientes mais velhos com DII. Em geral, uma abordagem gradual tem sido favorecida durante muitos anos, acrescentando a terapia convencional quando o tratamento de primeira linha é ineficaz. Por exemplo, a mesalazina oral/tópica e/ou corticosteróides tópicos são geralmente utilizados como terapia inicial para DC leve a moderada, enquanto os corticosteróides sistémicos e os biológicos são mais comummente utilizados para formas moderadas/severdes. Contudo, estudos demonstraram que uma abordagem de cima para baixo utilizando um agente eficaz no início da doença, como o tratamento agressivo com agentes anti-TNF, pode estar associada a uma redução na hospitalização e cirurgia em doentes com DC, compensando o menor custo das terapias convencionais e com um menor risco de imunogenicidade e reacções infusivas associadas. Portanto, a abordagem de cima para baixo pode oferecer a vantagem potencial de conseguir a estabilização da doença e minimizar as complicações que levam à cirurgia, reduzindo ao mesmo tempo o risco de efeitos adversos da terapia com corticosteróides [24].

Embora os medicamentos disponíveis para tratar a DII em pacientes mais velhos sejam os mesmos que em pacientes mais jovens e os efeitos da terapia médica não estejam relacionados com a idade, a taxa de resposta pode ser mais lenta na idade avançada.

Melhorar a comunicação entre o paciente e o médico ao tomar decisões sobre a abordagem mais apropriada pode permitir a rápida implementação da gestão da doença mais apropriada numa base individual. Outros estudos especificamente limitados à população idosa contribuiriam significativamente para aumentar o conhecimento sobre as características da doença em idade avançada e assim definir melhor o processo de diagnóstico e a estratégia terapêutica, conclui Rogler.

Mensagens Take-Home

• A proporção de pessoas sem filhos é mais elevada na DII, muitas vezes devido à informação insuficiente sobre a gravidez na DII.
• Idealmente, o objectivo é uma remissão estável durante 3 meses antes da concepção.
• Existem agora dados limitados para pacientes com DII durante a gravidez e amamentação.
• O IBD é relativamente comum em doentes idosos, com até 35% dos doentes com IBD de idade ≥60 anos.
• O tratamento em pacientes mais idosos está associado a desafios especiais. O diagnóstico demora mais tempo e o diagnóstico errado também é mais comum.
• Devido às diferenças fenotípicas e à presença de comorbidades, o tratamento da DII pode ser diferente em pacientes mais velhos do que em pacientes mais novos.

Literatura:

1. Thoma ME, et al.: Prevalence of infertility in the United States as estimated by the current duration approach and a traditional constructed approach. Fertil Steril 2013; doi: 10.1016/j.fertnstert.2012.11.037.
2. Marri SR, et al.: Voluntary childlessness is increased in women with inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis 2007; doi: 10.1002/ibd.20082.
3. Mountifield R, et al.: Fear and fertility in inflammatory bowel disease: a mismatch of perception and reality affects family planning decisions. Inflamm Bowel Dis 2009; doi: 10.1002/ibd.20839.
4. Dubinsky M, et al.: Management of the pregnant IBD patient. Inflamm Bowel Dis 2008; doi: 10.1002/ibd.20532.
5. Toovey S, et al.: Sulphasalazine and male infertility: reversibility and possible mechanism. Gut 1981; doi: 10.1136/gut.22.6.445.
6. Mahadevan U, et al.: Inflammatory Bowel Disease in Pregnancy Clinical Care Pathway: A Report From the American Gastroenterological Association IBD Parenthood Project Working Group. Am J Obstet Gynecol 2019; doi: 10.1016/j.ajog.2019.02.027
7. Hashash JG, Kane S: Pregnancy and Inflammatory Bowel Disease. Gastroenterol Hepatol 2015; doi: 10.1053/j.gastro.2018.12.022.
8. Mahadevan U, et al.: Pregnancy outcomes in women with inflam­matory bowel disease: a large community-based study from Northern California. Gastroenterology 2007; doi: 10.1053/j.gastro.2007.07.019.
9. Mahadevan U, et al.: Drug Safety and Risk of Adverse Outcomes for Pregnant Patients With Inflammatory Bowel Disease. Gastroenterology 2017; doi: 10.1053/j.gastro.2016.10.013.
10. Mahadevan U, et al.: Inflammatory Bowel Disease in Pregnancy Clinical Care Pathway: A Report From the American Gastroenterological Association IBD Parenthood Project Working Group. Gastroenterology 2019; doi: 10.1053/j.gastro.2018.12.022.
11. Mahadevan U, et al: Pregnancy and Neonatal Outcomes After Fetal Exposure to Biologics and Thiopurines Among Women With Inflammatory Bowel Disease. Gastroenterology 2021; doi: 10.1053/j.gastro.2020.11.038.
12. Hviid A, Mølgaard-Nielsen D: Corticosteroid use during pregnancy
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13. Lin K, et al.: Pregnancy outcomes amongst mothers with inflammatory bowel disease exposed to systemic corticosteroids: results of the PIANO registry. Gastroenterology 2014; doi: 10.1016/S0016-5085(14)60002-0.
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23. Sturm A, et al.: European Crohn‘s and Colitis Organisation Topical Review on IBD in the Elderly. J Crohns Colitis 2017; doi: 10.1093/ecco-jcc/jjw188.
24. Hanauer SB: Clinical perspectives in Crohn’s disease. Turning traditional treatment strategies on their heads: current evidence for “step-up” versus “top-down.” Rev Gastroenterol Disord 2007; 7(suppl 2): S17–S22.

HAUSARZT PRAXIS 2023; 18(2): 6–11