Os miméticos da incretina colmatam a lacuna terapêutica

As alterações alimentares e o exercício físico revelam-se frequentemente insuficientes como medidas contra a obesidade mórbida. Até à data, a cirurgia bariátrica tem sido a única medida orientada para muitos doentes obesos. Isto mudou entretanto. Com os miméticos da incretina, pode conseguir-se uma redução substancial do peso com uma melhoria paralela da qualidade de vida. Enquanto os GLP-1-RA mimetizam a hormona incretina peptídeo semelhante ao glucagon (GLP)-1, os agonistas duplos GIP/GLP-1 também activam os receptores do peptídeo insulinotrópico dependente da glicose (GIP).

A obesidade é uma doença complexa e multifatorial que aumenta o risco de doenças secundárias como a diabetes tipo 2, as doenças cardiovasculares, as lesões renais e o cancro [1–3]. Tanto a obesidade como a diabetes são causadas e influenciadas por uma variedade de determinantes genéticos e factores ambientais [4]. A obesidade surge como resultado de um balanço energético positivo – no entanto, as causas do desequilíbrio entre a energia fornecida e a consumida são heterogéneas e complexas.

Os análogos da incretina como um “fator de mudança” – perder peso sem passar fome

O péptido-1 semelhante ao glucagon (GLP-1) e o péptido insulinotrópico dependente da glucose (GIP) são incretinas. Estas substâncias imitam as hormonas do próprio corpo do trato gastrointestinal, que o fazem sentir-se cheio, aumentam a queima de gordura e estimulam a secreção de insulina [5,6]. “Susanne Reger-Tan, médica, directora do Centro de Excelência em Diabetes da Clínica de Endocrinologia, Diabetologia e Metabolismo do Hospital Universitário de Essen (D) [1]. O tratamento com análogos da incretina, frequentemente referido nos meios de comunicação social como “injecções para perda de peso”, conduz a uma perda de peso substancial em pessoas com obesidade e sem a sensação incómoda de fome. “De acordo com o estado atual dos conhecimentos, esta nova abordagem medicamentosa é realmente uma mudança de paradigma no tratamento da obesidade”, afirma o Prof. No entanto, trata-se de uma intervenção no organismo. “A utilização deve ser feita após uma análise cuidadosa dos riscos e benefícios no contexto das indicações para as quais estas substâncias foram aprovadas e deve ser acompanhada por uma terapia de base multimodal para obter resultados sustentáveis”.

Neste país, estão aprovados dois AR GLP-1 e um agonista duplo GIP/GLP-1.

Para além do ^Saxenda® (liraglutido 3 mg), que já está disponível na Suíça há algum tempo para a terapia da obesidade em doentes obesos com idade igual ou superior a 12 anos, o ^Wegovy® (semaglutido 2,4 mg) também recebeu a aprovação do Swissmedic para esta indicação em 2022 (Tab. 1) [7]. Ambas as substâncias activas pertencem ao grupo dos agonistas dos receptores GLP-1 (GLP-1-RA) – também conhecidos como “incretiniméticos/análogos da incretina”. Tanto ^{o Saxenda®} como o ^Wegovy® são análogos de ação prolongada da incretina GLP-1, administrados por via subcutânea. Os efeitos destas substâncias baseiam-se, entre outros, na promoção da síntese e libertação de insulina e na inibição da libertação de glucagon. O esvaziamento do estômago é retardado, o que aumenta a sensação de saciedade. Enquanto ^{o Saxenda®} é um medicamento aprovado para adultos com obesidade, o ^Wegovy® não está coberto por um seguro de saúde na Suíça. Uma limitação temporária para ^Saxenda® [13] aplica-se até 30.06.2026. Para além de um IMC ≥35 ^kg/m2 ou ≥28 ^kg/m2 **, é necessário ingerir diariamente pelo menos 500 kcal a menos do que o corpo queima de energia (“dieta deficitária de 500 kcal/dia”). Além disso, os doentes têm de provar um aumento da atividade física (por exemplo, através de um pedómetro). O pré-tratamento com GLP-1-RA e a cirurgia bariátrica prévia ou planeada estão entre os critérios de exclusão. A prescrição só pode ser efectuada por especialistas em endocrinologia/diabetologia e em centros de obesidade. De acordo com a atual limitação [13] ^Saxenda® não deve ser combinado com outros GLP-1-RAs, gliptinas, inibidores SGLT-2 ou insulina. Quando ^Saxenda® é utilizado pela primeira vez, deve ser alcançada uma redução de peso de pelo menos 5% ou 7% do peso corporal inicial após 16 semanas de tratamento.

** ou IMC ≥28 ^kg/m2 se existirem doenças concomitantes adicionais relacionadas com o peso, como pré-diabetes ou diabetes mellitus tipo 2, hipertensão arterial ou dislipidemia.

Com o tirzepatido ^(Mounjaro®) (caixa ), foi também aprovado em 2022 um agonista duplo GIP/GLP-1. A tirzepatide ativa os receptores do polipeptídeo insulinotrópico dependente da glicose (GIP) e do peptídeo 1 semelhante ao glucagon (GLP-1). A dose inicial de tirzepatide é de 2,5 mg uma vez por semana. Após quatro semanas, a dose é aumentada para 5 mg uma vez por semana. Se necessário, a dose pode ser aumentada em passos de 2,5 mg, após pelo menos quatro semanas na dose atual. A dose máxima é de 15 mg uma vez por semana. No programa de ensaios SURPASS, dependendo da dose (5, 10 ou 15 mg), foi conseguida uma redução do peso corporal de 7-14,5% com tirzepatide nas 40 a 52 semanas de tratamento [11].

Literatura:

1. “Obesidade: nova era na terapia de perda de peso”, Sociedade Alemã de Endocrinologia (DGE), 05.09.2023.
2. Colaboradores GBDO, et al: Efeitos do excesso de peso e da obesidade na saúde em 195 países ao longo de 25 anos. N Engl J Med 2017; 377: 13-27.
3. Pearson-Stuttard J, et al: Carga mundial de cancro atribuível à diabetes e ao índice de massa corporal elevado: uma avaliação comparativa dos riscos. Lancet Diabetes Endocrinol 2018; 6:e6-e15.
4. “Immunometabolism and Gut Microbiome Project ” www.udem.insel.ch/de/lehre-und-forschung/
   research-focus/adipositas/immunometabolism-and-gut-microbiome-project (último acesso em 09.10.2023)
5. Nogueiras R, Nauck MA, Tschop MH: Gut hormone co-agonists for the treatment of obesity: from bench to bedside. Nat Metab 2023; 5: 933-944.
6. Ussher JR, Drucker DJ: Glucagon-like peptide 1 recetor agonists: cardiovascular benefits and mechanisms of action. Nat Rev Cardiol 2023; 20: 463-474.
7. Informação sobre medicamentos, www.swissmedicinfo.ch (último acesso em 09.10.2023)
8. Wilding JPH, et al: Semaglutide uma vez por semana em adultos com excesso de peso ou obesidade. N Engl J Med 2021; 384(11): 989-1002.
9. Pi-Sunyer X, et al: Um ensaio aleatório e controlado de 3,0 mg de Liraglutide em Gestão do Peso. N Engl J Med 2015; 373(1): 11-22.
10. Kolotkin RL, et al: Melhorias na qualidade de vida relacionada à saúde ao longo de 3 anos com liraglutide 3,0 mg em comparação com placebo em participantes com sobrepeso ou obesidade. Clin 2018; 8(1): 1-10.
11. Müller TD, Blüher M: Terapia da obesidade – serão as farmacoterapias a alternativa à cirurgia metabólica? [Tratamento da obesidade: será que as farmacoterapias vão substituir a cirurgia metabólica no futuro?] Inn Med (Heidelb) 2023; 64(7): 629-635.
12. “Mechanism of action of tirzepatide deciphered”, www.helmholtz-munich.de/newsroom/news/artikel/unraveling-the-mode-of-action-of-tirzepatide (último acesso em 10.10.2023)

GP PRACTICE 2023; 18(10): 36-37