Que estratégia de estatinas é melhor?

Titulação individual de acordo com o valor-alvo de LDL (“Treat to Target”) ou doses uniformemente elevadas para todos os doentes (“High Intensity”)? Qual das duas estratégias é clinicamente melhor no caso da redução dos lípidos com estatinas não era clara até agora. Ambos foram agora comparados diretamente pela primeira vez num estudo aleatório.

Os doentes com doença arterial coronária (DAC) são considerados como estando em risco elevado ou muito elevado de futuros eventos cardiovasculares adversos. Para esta população de doentes, recomenda-se a redução intensiva dos níveis de colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL-C) através da terapêutica com inibidores da 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A redutase (estatinas). As meta-análises mostraram uma associação entre as reduções absolutas dos níveis de colesterol LDL com estatinas e uma redução proporcional dos eventos vasculares graves [2–5]. Algumas directrizes recomendam um tratamento inicial com estatinas em doses elevadas (abordagem de “alta intensidade”) para o tratamento dos níveis de colesterol LDL, de modo a conseguir uma redução dos níveis de colesterol LDL em pelo menos 50% [2–6]. A dose elevada ou a intensidade máxima tolerada pode ser mantida sem definir um objetivo [2–6]. A utilização de estatinas de alta intensidade pode ser simples porque reduz a necessidade de ajustar a intensidade da estatina de acordo com a progressão dos níveis de colesterol LDL, mas levanta preocupações sobre a variabilidade individual na resposta ao medicamento e os efeitos adversos da utilização a longo prazo de estatinas de alta intensidade [7]. Uma abordagem alternativa é começar com estatinas de intensidade moderada e aumentar a dose até atingir um objetivo específico de colesterol LDL. Esta estratégia de “tratar o alvo” permite uma abordagem personalizada e pode facilitar a comunicação entre o doente e o médico [3,8–10].

Os investigadores sul-coreanos compararam diretamente as duas estratégias pela primeira vez no ensaio aleatório LODESTAR. A hipótese inicial era que a abordagem “treat-to-target”, com um nível alvo de colesterol LDL entre 50 e 70 mg/dL, seria “não-inferior” à terapia com estatinas de “alta intensidade” com 20 mg de rosuvastatina ou 40 mg de atorvastatina, em termos clínicos, em doentes com doença coronária [1].

Valor de LDL de 50 a 70 mg/dl como valor-alvo

Um total de 4400 doentes (idade média de 65 anos; 28% mulheres) com doença coronária documentada foram inscritos e distribuídos por dois grupos. No grupo de tratamento para o alvo, o nível de LDL-C alvo foi o nível mais baixo de LDL-C recomendado para a população nas directrizes mais recentes à data da conceção do estudo (agosto de 2015) [8,9,11], que era inferior a 70 mg/dL. A intensidade das estatinas foi titulada da seguinte forma: A terapêutica com estatinas de intensidade média foi iniciada em doentes que não estavam a tomar estatinas. Para os que já tomavam uma estatina, a intensidade equivalente foi mantida se o LDL-C fosse inferior a 70 mg/dL aquando da aleatorização. A intensidade foi aumentada quando o nível de colesterol LDL era igual ou superior a 70 mg/dL. Durante o acompanhamento, no grupo “tratar para atingir o objetivo”, a intensidade aumentou nos doentes com um LDL-C de 70 mg/dL ou mais, manteve-se nos doentes com um LDL-C de 50 mg/dL ou mais para menos de 70 mg/dL e diminuiu nos doentes com um LDL-C inferior a 50 mg/dL. No grupo “alta intensidade”, foi recomendada a manutenção da terapia com estatina de alta intensidade sem ajuste, independentemente dos níveis de LDL-C durante o período do estudo.

Objectivos primários e secundários do estudo LODESTAR

O endpoint primário foi o de eventos adversos graves cardíacos e cerebrovasculares, definidos como uma combinação de morte por todas as causas, enfarte do miocárdio (MI), acidente vascular cerebral e revascularização coronária aos três anos. A morte foi classificada como morte cardiovascular e morte não cardiovascular. A morte cardiovascular foi definida como morte devida a enfarte do miocárdio, morte súbita cardíaca, insuficiência cardíaca, acidente vascular cerebral, cirurgia cardiovascular, hemorragia cardiovascular e qualquer morte em que uma causa cardiovascular não pudesse ser excluída, tal como decidido pelo Comité de Desfechos Clínicos [12]. O enfarte do miocárdio foi definido com base em sintomas clínicos, alterações electrocardiográficas ou achados anormais em estudos imagiológicos associados a um aumento da fração de banda miocárdica da creatina quinase acima do limite superior normal ou a um aumento do nível de troponina T ou troponina I acima do percentil 99 do limite superior normal [13]. O AVC foi definido como um evento cerebrovascular agudo que resultou num défice neurológico de mais de 24 horas ou na presença de um enfarte agudo em estudos imagiológicos [14]. Cada revascularização coronária incluiu intervenção coronária percutânea ou cirurgia de bypass coronário. A revascularização clinicamente indicada foi definida como uma percentagem de estenose angiográfica invasiva de 50% ou mais do diâmetro com sintomas ou sinais isquémicos ou uma percentagem de estenose de 70% ou mais do diâmetro, mesmo na ausência de sintomas ou sinais [12]. As revascularizações coronárias faseadas planeadas aquando da aleatorização não foram consideradas como eventos adversos.

Os endpoints secundários foram a ocorrência de (1) diabetes de início recente, (2) hospitalização por insuficiência cardíaca, (3) trombose venosa profunda ou tromboembolismo pulmonar, (4) revascularização endovascular por doença arterial periférica, (5) intervenção ou cirurgia aórtica, (6) doença renal terminal, (7) descontinuação dos medicamentos do estudo devido a intolerância, (8) cirurgia de cataratas e (9) compilação de anomalias laboratoriais.

Terapia hipolipemiante durante o período de estudo

Na altura da aleatorização, 74% dos participantes tinham tido o seu diagnóstico inicial ou revascularização coronária há mais de um ano. Antes da aleatorização, 25% e 57% tomavam uma dose elevada e uma dose média de estatina, respetivamente. Dos 4400 participantes, 4341 participantes (98,7%) completaram o seguimento clínico de 3 anos. O número total de anos de acompanhamento foi de 6449 no grupo de tratamento direto e de 6461 no grupo de alta intensidade. Ao longo do período de estudo, no grupo de tratamento para o objetivo, a intensidade da estatina foi aumentada em 378 participantes (17%), diminuída em 208 doentes (9%) e mantida inalterada em 1614 participantes (73%). No grupo-alvo, 53% tomavam a estatina de dose elevada ao fim de um ano, 55% ao fim de dois anos e 56% ao fim de três anos; as taxas correspondentes no grupo da estatina de dose elevada eram de 93%, 91% e 89%, respetivamente. (Fig. 1A). Durante todo o período do estudo, 43% do grupo-alvo recebeu uma estatina de intensidade moderada e 54% uma estatina de intensidade elevada. A partir do sexto mês, o uso de ezetimiba foi mais frequente no grupo de tratamento alvo do que no grupo de alta intensidade, principalmente como terapia combinada com estatina de alta intensidade (Fig. 1B) . Outros medicamentos cardiovasculares não diferiram estatisticamente entre os grupos durante o período do estudo.

No ponto de tempo de seis semanas, os níveis médios (SD) de LDL-C foram significativamente mais elevados no grupo de tratamento para o alvo do que no grupo de terapia com estatina de alta intensidade (69,6 mg/dL vs. 66,8 mg/dL; diferença, 2,8 mg/dL [95% CI, 1,3 a 4,3]; p<0,001). Após seis semanas, os níveis de colesterol LDL já não diferiam entre os grupos. Durante todo o período do estudo, o nível médio (DP) de colesterol LDL foi de 69,1 mg/dL no grupo de tratamento para atingir o objetivo e de 68,4 mg/dL no grupo de alta intensidade, o que não constituiu uma diferença significativa (p=0,21). A proporção de participantes com níveis de colesterol LDL inferiores a 70 mg/dL, o grupo-alvo, era de 55,7% ao fim de seis semanas, 59,2% ao fim de três meses, 57,7% ao fim de seis meses, 55,7% ao fim de um ano, 60,8% ao fim de dois anos e 58,2% ao fim de três anos. Esta proporção era significativamente mais baixa no grupo-alvo do que no grupo de “alta intensidade” após seis semanas e três meses.

Taxas de eventos de 8,1% vs. 8,7% após três anos

O endpoint primário ocorreu em 177 participantes (8,1%) no grupo treat-to-target e em 190 participantes (8,7%) no grupo de alta intensidade (diferença absoluta de -0,6 pontos percentuais; p<0,001 para não inferioridade). Ocorreram mortes de todos os tipos em 54 participantes (2,5%) no grupo de tratamento até ao alvo e 54 (2,5%) no grupo de alta intensidade (diferença absoluta <0,1%; p=0,99). Os ataques cardíacos foram observados em 34 participantes (1,6%) e 26 participantes (1,2%), respetivamente (diferença absoluta de 0,4%; p=0,23). A incidência de AVC também não foi estatisticamente diferente entre os grupos (0,8% versus 1,3%; diferença absoluta -0,5%; p=0,13). Este resultado também foi consistente na população por protocolo. O desfecho primário ocorreu em 8,3% do grupo “treat-to-target” e em 8,5% do grupo “high-intensity” (diferença absoluta de -0,2%; p<0,001 para não-inferioridade).

Nenhum dos parâmetros secundários predefinidos diferiu estatisticamente entre os grupos. No entanto, como ponto final secundário post-hoc, uma pontuação composta de diabetes de início recente, elevação de aminotransferase ou creatina quinase, ou doença renal em fase terminal foi significativamente menor no grupo de tratamento para o alvo do que no grupo de alta intensidade (6,1% vs. 8,2%; diferença absoluta –2,1%; p=0,009). Estes resultados também foram consistentes com os da população por protocolo. O efeito da estratégia “tratar o alvo” versus a estratégia de alta intensidade foi consistente para o parâmetro primário em todos os subgrupos.

Confirmada a não inferioridade da estratégia “tratar o alvo

O ensaio LODESTAR demonstrou que a estratégia “treat-to-target”, que proporciona um tratamento hipolipemiante com maior consideração pela resposta individual à terapêutica com estatinas, era “não inferior” a uma estratégia de “alta intensidade”. Dado que os níveis de colesterol LDL são praticamente iguais nos dois grupos, este facto não é surpreendente. É de salientar que esta comparação de estratégias incidiu praticamente apenas no tratamento com estatinas. As combinações com não-estatinas, como a ezetimiba, para uma redução ainda maior do colesterol LDL, não tiveram qualquer papel no estudo. Isto pode explicar o facto de o intervalo alvo de LDL não ter sido atingido em muitos doentes do grupo com a estratégia do valor alvo. Na terapia com estatinas, as condições para uma implementação mais consistente da estratégia “tratar para atingir” melhoraram significativamente com a disponibilidade de novos agentes hipolipemiantes para combinação com estatinas.

Literatura:

Hong SJ, et al.: Treat-to-Target or High-Intensity Statin in Patients With Coronary Artery Disease. A Randomized Clinical Trial. JAMA 2023; doi: 10.1001/jama.2023.2487.
Grundy SM, et al.: 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the management of blood cholesterol: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Circulation 2019; 139(25): e1082–e1143.
Mach F, et al.: ESC Scientific Document Group. 2019 ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J 2020; 41(1): 111–188; doi: 10.1093/eurheartj/ehz455.
Silverman MG, et al.: Association between lowering LDL-C and cardiovascular risk reduction among different therapeutic interventions: a systematic review and meta-analysis. JAMA 2016; 316(12): 1289–1297; doi: 10.1001/jama.2016.13985.
Baigent C, et al.: Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet 2010; 376(9753): 1670–1681; doi: 10.1016/S0140-6736 (10)61350-5
Stone NJ, et al.: American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. 2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation 2014; 129(25) (suppl 2): S1–S45; doi: 10.1161/01.cir.0000437738. 63853.7a.
Smith SC Jr, Grundy SM: 2013ACC/AHA guideline recommends fixed-dose strategies instead of targeted goals to lower blood cholesterol. J Am Coll Cardiol 2014; 64(6): 601–612;doi: 10.1016/j.jacc.2014.06.1159.
Jacobson TA, et al.: National lipid association recommendations for patient-centered management of dyslipidemia: part 1: full report. J Clin Lipidol. 2015;9(2): 129–169; doi: 10.1016/j.jacl.2015.02.003.
Expert Dyslipidemia Panel of the International Atherosclerosis Society Panel members: An International Atherosclerosis Society position paper: global recommendations for the management of dyslipidemia: full report. J Clin Lipidol 2014;8(1): 29–60; doi: 10.1016/j.jacl.2013.12.005.
Anderson TJ, et al.: 2016 Canadian cardiovascular Society guidelines for the management of dyslipidemia for the prevention of cardiovascular disease in the adult. Can J Cardiol 2016; 32(11): 1263–1282; doi: 10.1016/j.cjca.2016.07.510.
Reiner Z, et al.: European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation; ESC Committee for Practice Guidelines (CPG) 2008-2010 and 2010-2012 Committees. ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias: the task force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). Eur Heart J 2011;32 (14): 1769–1818; doi: 10.1093/eurheartj/ehr158.
Hicks KA, et al.: American College of Cardiology; American Heart Association. 2014 ACC/AHA Key data elements and definitions for cardiovascular endpoint events in clinical trials: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association task force on clinical data standards (writing committee to develop cardiovascular endpoints data standards). Circulation 2015; 132(4): 302–361; doi: 10.1161/CIR.0000000000000156.
Thygesen K, et al.: Joint ESC/ACCF/AHA/WHF Task Force for the Universal Definition of Myocardial Infarction. Third universal definition of myocardial infarction. Circulation 2012; 126(16): 2020–2035; doi: 10.1161/CIR. 0b013e31826e1058.
Sacco RL, et al.: American Heart Association Stroke Council, Council on Cardiovascular Surgery and Anesthesia; Council on Cardiovascular Radiology and Intervention; Councilon Cardiovascular and Stroke Nursing; Council on Epidemiology and Prevention; Council on Peripheral Vascular Disease; Council on Nutrition, Physical Activity and Metabolism. An updated definition of stroke for the 21^st century: a statement for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke 2013; 44(7): 2064–2089; doi: 10.1161/STR.0b013e318296aeca.