Terapia do cancro independente da entidade: Um vislumbre do futuro?

Desde 2020, dois inibidores TRK foram aprovados na Suíça para o diagnóstico de tumores, ou seja, independentemente da entidade tumoral. São para o tratamento de quaisquer tumores sólidos com fusões genéticas NTRK, podendo assim assumir um papel pioneiro na política reguladora – e ajudar aqueles que sofrem de cancros raros em particular.

Com larotrectinibe e entrectinibe, estão agora disponíveis na Suíça duas substâncias que podem ser utilizadas independentemente da entidade tumoral – ou seja, “tumor-agnosticamente” [1]. Ambos os agentes são inibidores das kinases receptoras de tropomiosinases (TRK). O pré-requisito para a sua utilização é a detecção de uma fusão do gene NTRK (neurotrophic tirosine receptor kinase). Embora estas fusões genéticas sejam raras, ocorrem num grande número de tumores – e podem agora ser visadas. A situação dos dados é promissora tanto para o entrectinibe como para o larotrectinibe, ambas as substâncias demonstraram ser eficazes e toleráveis em vários estudos [2-7]. Assim, não só os testes de fusões de genes NTRK estão a ganhar importância, como também poderá haver um novo vento a soprar na política de aprovação e estudo. Um vento que leva o foco para longe das entidades tumorais e para alvos moleculares, potencialmente cruzados.

TRK, NTRK: Quem é quem?

As quinases receptoras de Tropomyosin (TRK) são indispensáveis para o funcionamento do sistema nervoso. Entre outras coisas, regulam a força sináptica e a plasticidade e influenciam a diferenciação dos neurónios. No entanto, a fusão do gene subjacente à proteína TRK, o gene NTRK (neurotrophic tirosine receptor kinase), com outro gene é problemática. Isto pode levar ao cancro. Excitantemente, o potencial oncogénico é independente de qual outro gene com o qual a fusão tenha ocorrido. Provoca a sobreactividade do NTRK e a produção de proteínas oncogénicas e anormais de fusão TRK, que são consideradas como fortes propulsores de várias doenças tumorais [8].

Para ser preciso, existem três genes que codificam as kinases receptoras de tropomiosina – e, consequentemente, existem também três kinases receptoras de tropomiosina diferentes: TRKA, TRKB e TRKC [8]. Os três são inibidos tanto pelo larotrectinibe como pelo entrectinibe. Esta inibição deve abrandar o crescimento dos tumores de fusão TRK. Um plano que parece estar a funcionar, de acordo com os dados actuais. Em geral, as fusões genéticas NTRK são raras, e no entanto são muito comuns em alguns tipos de tumores raros. Aproximadamente 0,2% a 18% de todos os tumores sólidos são afectados (Tab. 1) [9]. Quase patognomónicas são proteínas aberrantes de fusão TRK para carcinomas secretos das glândulas salivares e fibrossarcomas infantis, entre outros [8].

Os ingredientes activos sob o microscópio

O Entrectinib, tal como o larotrectinib, é dirigido principalmente contra o TRK, mas existem diferenças nos alvos, bem como na aprovação. Enquanto o primeiro larotrectinibe aprovado inibe exclusivamente TRK, o entrectinibe ataca alvos adicionais tais como a proteína tirosina quinase ROS1 e o linfoma anaplético ALK [1]. Assim, o entrectinibe é também aprovado como monoterapia para o tratamento do cancro do pulmão metástático não pequeno (NSCLC). Ambas as substâncias podem ser utilizadas independentemente da entidade em tumores sólidos com fusão do gene NTRK sem mutação conhecida da resistência NTRK. Os pré-requisitos são uma situação avançada, não previsível e uma falta de alternativas. Enquanto entrectinibe a partir de 12 anos, o larotrectinibe já está acessível aos doentes mais jovens [1].

Numa análise conjunta de vários estudos, a eficácia e tolerabilidade do entrectinibe foi investigada em 54 pacientes adultos com tumores de fusão TRK parcialmente pré-tratados [2]. Entre outros, os sarcomas, NSCLC, tumores da mama e da tiróide foram representados na população; no total, a avaliação incluiu 10 entidades diferentes e 19 tipos histológicos. Uma taxa de resposta objectiva (ORR) de 57% e duração mediana da resposta (DoR) de 10 meses observados. A sobrevivência global (OS) foi de 21 meses, a sobrevivência sem progressão (PFS) foi de 11,2 meses. Os doentes anteriormente não tratados parecem ter a maior probabilidade de resposta, com cerca de 80% [4]. Os dados publicados no Congresso da OMPE 2020 também suscitam esperança, sugerindo eficácia nas metástases do SNC [5].

A aprovação do larotrectinibe é baseada em dados agrupados de três ensaios. No total, o ingrediente activo tem sido utilizado para o tratamento de mais de 20 entidades, incluindo sarcomas, fibrossarcomas infantis, tumores da tiróide e da glândula salivar, e carcinomas pulmonares. Uma análise publicada no Congresso da OMPE 2020, que incluiu 175 pacientes incluídos, mostra uma resposta rápida e sustentada [6]. O ROR da população total era de 78%, com os doentes pediátricos a responder particularmente bem ao tratamento com um ROR de 92%. Os doentes com metástases cerebrais também responderam à terapia com um ORR de 71%. O PFS mediano era de 36,8 meses. Na Reunião Anual da ASCO deste ano, foram recentemente apresentados novos dados com um seguimento mediano mais longo de 22,3 meses e um a 206 Os doentes apresentaram um conjunto de dados alargado [10]. O ORR manteve-se em 75%, o dos pacientes com metástases cerebrais em 73%. A duração média da resposta foi de 49,3 meses, a mediana PFS 35,4 meses. Os dados de sobrevivência global permaneceram imaturos, com uma taxa de sobrevivência global de 3 anos de 77%. Promissores – embora ainda muito cedo – dados especificamente sobre tumores primários do SNC e carcinomas pulmonares com fusão genética NTRK foram também publicados na reunião anual da ASCO [11,12].

Globalmente, ambas as substâncias provaram ser bem toleradas, tendo a interrupção do tratamento devido a reacções adversas aos medicamentos ocorrido em cerca de 2% dos casos [2,10]. Os efeitos secundários graves mais comuns são citopenias como a anemia e a neutropenia, e as elevações hepáticas. Além disso, ambos os agentes levam por vezes a um aumento de peso de alta qualidade, efeitos secundários gastrointestinais, fadiga e mialgias [1].

De oportunidades e desafios

Apesar de toda a euforia, deve ter-se em conta que os estudos cruciais tanto para o larotrectinibe como para o entrectinibe foram realizados sem controlos, ou seja, com um único braço. A razão: a raridade absoluta dos tumores de fusão NTRK. Numa tentativa de aumentar a importância das descobertas anteriores sobre a eficácia do larotrectinibe, foi utilizado o chamado “Índice de Modulação de Crescimento” (GMI). Isto descreve a proporção de PFS sob larotrectinibe e o tempo para o fracasso do tratamento sob a terapia anterior para cada paciente individual – num sentido, os pacientes servem assim como o seu próprio controlo. Por definição, a actividade clinicamente relevante está presente a partir de um RMG de 1,33. Os resultados actualizados da análise foram apresentados na reunião anual da ASCO deste ano [13]. 74% dos pacientes apresentaram um RMG ≥1.33. Este resultado foi independente da linha de terapia em que os participantes do estudo receberam larotrectinibe. Consequentemente, o uso de larotrectinibe foi considerado superior à linha de terapia anterior em quase três quartos dos casos – e, portanto, extremamente eficaz.

Existe ainda uma grande incerteza na área dos testes. Quem deve ser testado para fusões de genes NTRK? De acordo com a aprovação do diagnóstico do tumor, a resposta deve ser: Todos! No entanto, como isto não é praticável nem financeiramente viável, deve ser encontrado aqui um consenso clinicamente aplicável e equitativo. Em geral, os pacientes com patologia avançada e sem um condutor molecular conhecido beneficiam dos testes. Isto porque nos casos em que, por exemplo, uma mutação ALK, ROS ou BRAF está presente, existem outras opções terapêuticas, por um lado e, por outro, a probabilidade de uma mutação NTRK relevante é baixa. Se, como no NSCLC, os testes de painel já são efectuados rotineiramente, pode valer a pena, no futuro, incluir o NTRK na análise. O resultado final permanece que é importante estar familiarizado com a paisagem genética das diferentes entidades – ainda mais dado o fenómeno relativamente novo das aprovações diagnósticas de tumores. Isto porque os testes valem particularmente a pena quando os genes de fusão NTRK ocorrem com maior frequência, como nos tumores das glândulas salivares ou nos fibrossarcomas infantis.

Além do entrectinibe e do larotrectinibe, existem outros inibidores TRK em desenvolvimento. Estes incluem o VMD-928, um medicamento que visa especificamente o TRKA e que está actualmente a ser testado na fase II, e o LOXO-195 [14]. No entanto, não só os inibidores TRK são adequados para aplicações de diagnóstico de tumores, como demonstra a aprovação independente da entidade do inibidor pembrolizumab nos EUA. Em particular, os doentes com doenças raras poderiam beneficiar cada vez mais desta abordagem no futuro.

Literatura:

Informação sobre produtos medicinais do Swissmedic. www.swissmedicinfo.ch (último acesso 17.07.2021)
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Italiano A, et al: Growth modulation index (GMI) of larotrectinib versus tratamentos sistémicos anteriores para doentes com cancro de fusão TRK. Resumo 542P, ESMO Congresso Virtual 2020.
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