Terapias orientadas para o campo mais eficazes

Na AAD deste ano, os peritos falaram sobre as provas actuais relativas à terapia e prevenção. Foram apresentadas abordagens de tratamento promissoras e a importância da protecção solar foi reforçada.

O carcinoma de células escamosas é o segundo cancro de pele branca mais comum depois do carcinoma de células basais. Na Europa, a incidência anual é de 30 casos por 100.000 pessoas com um aumento de 50-200% ao longo dos últimos 30 anos [1,2]. Queratose actínica (lesões visíveis) e mutações oncogénicas (precursores invisíveis) são alterações pré-cancerosas comuns [3]. No caso de pele cronicamente exposta ao sol, há um risco acrescido de desenvolvimento de carcinoma espinocelular [4]. A queratose actínica e o carcinoma espinocelular caracterizam-se pela proliferação atípica de células escamosas invasivas, que podem potencialmente metástase [5]. A predisposição genética desempenha um papel crucial na medida em que a radiação UV pode levar à mutação do gene TP53 e ao enfraquecimento da imunidade antitumoral. O gene supressor de tumores TP53 codifica a proteína p53, o que, como regulador do ciclo celular, impede a transformação das células tumorais. É um dos principais genes envolvidos no bloqueio do desenvolvimento de tumores malignos [6].

AKASI: Pontuação para avaliação quantitativa da área

O Actinic Keratosis Area and Severity Index (AKASI) é uma ferramenta de medição normalizada que foi introduzida em 2017. (Fig.1). É uma pontuação para avaliação quantitativa da área de queratose actínica na área da cabeça e face, que foi derivada do esquema PASI (Psoriasis Area Severity Index) utilizado para a psoríase e está estruturado de forma semelhante (divisão da cabeça em quatro regiões; avaliação da classificação da gravidade com base em de três artigos) [7]. O AKASI pode ser utilizado para estratificação de risco, personalização de tratamento, acompanhamento e avaliação terapêutica.

Estudos terapêuticos: Situação probatória

Apenas a terapia orientada para as lesões não é eficaz contra as mutações precursoras invisíveis (clones TP53) em doentes de alto risco, disse o Professor Assistente Sean Christensen, MD/PhD, Escola de Medicina de Yale, na Reunião Anual da AAD de 2019 [3].

As directrizes da Liga Internacional das Sociedades Dermatológicas (ILDS) recomendam vivamente as seguintes terapias orientadas para o campo para as ceratoses actínicas múltiplas e “cancro de campo”: 0,5% 5 FU, 3,75% imiquimod e 0,015/0%/0,05% ingenol mebutate, e ALA-/MAL-PDT [8]. Foi feita uma fraca recomendação para crioterapia, a preparação combinada de diclofenaco e ácido hialurónico; 5% 5 FU; 0,5% 5 FU+10% ácido salicílico; 2,5% e 5% imiquimod, e tratamento com laser Er:YAG e CO2 [8].

Num ensaio randomizado publicado em 2019, envolvendo 624 pacientes com pelo menos 5 lesões na cabeça ou pescoço (Olsen grau 1), foram comparados quatro métodos de tratamento. O ponto final primário foi a cura de pelo menos 75% das lesões após 12 meses. Seguem-se os quatro procedimentos em ordem decrescente da proporção de doentes que cumpriram o parâmetro primário [9]: Fluorouracil: 74,7% (95% CI; 66,8-81,0%); Imiquimod: 53,9% (95% CI; 45,4-61,6%); Terapia fotodinâmica: 37,7% (95% CI; 30,0-45,3%); Mebuto de ingenol: 28,9% (95% CI; 21,8-36,3%).

De acordo com dados publicados em 2018, os efeitos positivos da terapia tópica orientada para o campo foram confirmados: 954 pacientes com risco intermédio foram aleatoriamente atribuídos ao braço de tratamento com 5-FU 5% de creme duas vezes por dia vs. placebo. O período de tratamento foi de 2-4 semanas (rosto e orelhas). 1 Ano após a linha de base, o carcinoma espinocelular foi reduzido em 75% (1% dos doentes no grupo dos 5-FU contra 4% no grupo de controlo; p<0,01) [11].
De acordo com um estudo de coorte de 2018 num cenário “do mundo real”, a eficácia do fluorouracil aplicado topicamente vs. imiquimod aplicado topicamente foi comparada em pessoas com queratose actínica. O fluorouracil demonstrou ser superior ao imiquimod na redução da incidência de queratose actínica dois anos após a linha de base [10].

Os retinóides externos como o adapaleno ou o tazaroteno, bem como a colchicina tópica, ainda estão actualmente em utilização não rotulada. Foi demonstrado que a colchicina tópica reduz o cancro do campo de pele [12].

Novas abordagens de tratamento

Cunningham et al. investigou a eficácia do calcipotriol numa amostra de 132 doentes de baixo risco com queratose actínica facial (2× tratamento diário durante 4 dias). [13]. Os sujeitos foram aleatoriamente atribuídos à condição 5-FU+Calcipotriol ou à condição 5-FU+Placebo. 8 semanas após a linha de base, a condição 5-FU+Calcipotriol mostrou uma redução de 88% na queratose actínica versus 26% no braço de tratamento 5-FU+carrier. [13]. O calcipotriol é um derivado tópico da vitamina D utilizado como tratamento imunomodulador da psoríase. As comparações com a terapia de campo padrão estão ainda pendentes nesta fase.

Actualmente, dois ensaios de fase III controlados aleatoriamente (KX01-AK-003, KX01-AK-004) são de interesse [14]: De acordo com os ensaios correspondentes da fase II, o inibidor de cinase tópica SRC KX2-391 (pomada 1% com um novo inibidor duplo SRC/tubulin como substância activa) é eficaz na redução da queratose actínica. Descobertas anteriores sugerem que as cascatas de sinalização da cinase SRC estão desreguladas na queratose actínica e no carcinoma escamoso das células. SRC kinases são uma família de citoplasma 60-kD de tirosina kinases (SH2 e SH-3 contendo proteínas de tirosina kinases).

Factor de risco de exposição solar

Que a radiação UV e a luz solar são o maior factor de risco para tumores cutâneos não melanocíticos foi empiricamente provado [15]. Sean Christensen, MD/PhD, salientou na Reunião Anual da AAD deste ano que a protecção solar poderia reduzir o risco de carcinoma espinocelular em cerca de 40% [3]. De acordo com as recomendações do DAA, os seguintes critérios devem ser procurados num produto de protecção solar: Filtros UVA e UVB, resistência à água e pelo menos factor de protecção 30 (FPS) (bloqueia 97% dos raios UVB da luz solar) [16]. Além disso, a OMS salienta que o protector solar deve ser utilizado durante a actividade ao ar livre mesmo com tempo nublado, uma vez que 80% dos raios UV nocivos podem penetrar na pele mesmo nestas condições
[17].

Fonte: Reunião Anual da AAD de 2019, Washington (EUA)

Literatura:

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Christensen S: Slides AAD F045 – Field Cancer and Multiple SCC: Molecular Insights and Clinical Management. Sean Christensen, MD, PhD, Professor Assistente de Cirurgia Dermatológica, Escola de Medicina de Yale. Sábado, 2019 2 de Março, www.aad.org/scientificsessions/am2019/SessionDetails.aspx?id=12358
Apalla Z, et al: Dermatol Ther 2017; 7: 5-19.
Didona D, et al: Biomedicines 2018; 6(1): 6. doi: 10.3390/biomedicines6010006
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DermaForum: Entrevista. Queratose actínica: Novos conhecimentos. Entrevista Prof. Dr. med. Uwe Reinhold, Centro Dermatológico Bonn. www.derma-forum.com/aktuell/s-reinhold-1217/
Werner RN, Stockfleth E, Connolly SM, et al: J Eur Acad Dermatol Venereol 2015; 29(11): 2069-2079.
Jansen MHE, et al: Ensaio Aleatório de Quatro Abordagens de Tratamento para a Queratose Actínica. N Engl J Med 2019; 380: 935-946.
Neugebauer R, et al: J Amer Acad Dermatol 2018; 78(4): 710-716.
Weinstock MA, et al: Chemoprevention of Basal and Squamous Cell Carcinoma With a Single Course of Fluorouracil, 5%, Cream: A Randomized Clinical Trial. JAMA Dermatol 2018; 154(2): 167-174.
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Divisão Farmacêutica de Athenex: www.athenex.com/oncology-innovation/src-kinase-inhibitors/
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