Vigiar as comorbilidades

A aprovação dos anticorpos CGRP no mercado revolucionou as opções de tratamento da enxaqueca. Trata-se de uma opção terapêutica muito apreciada pelos doentes e cuja eficácia
é apoiado por uma ampla base de provas. No Congresso da Dor deste ano, os especialistas discutiram a relevância das comorbilidades para o tratamento da enxaqueca e a forma como estas devem ser tidas em conta no âmbito de uma terapia individualizada.

A enxaqueca é uma doença muito frequente e, muitas vezes, leva a limitações consideráveis para as pessoas afectadas. As cefaleias, que se manifestam em ataques de intensidade moderada a grave, são acompanhadas de dores latejantes e duram geralmente de algumas horas a vários dias. A prevalência da enxaqueca é mais elevada no grupo etário dos 20-50 anos, sendo as mulheres afectadas quase três vezes mais do que os homens [1]. O termo enxaqueca episódica é utilizado quando os sintomas típicos da enxaqueca ocorrem em menos de 15 dias por mês. Se as crises de dor de cabeça excederem 15 dias de enxaqueca por mês, trata-se de enxaqueca crónica. Como sabemos atualmente, a enxaqueca está associada a numerosas comorbilidades, incluindo perturbações de ansiedade, depressão, dores de costas e doenças vasculares (Fig. 2) [2,6,10].

A profilaxia da enxaqueca com erenumab e fremanezumab provou o seu valor

As actuais directrizes recomendam que se considere a profilaxia da enxaqueca com medicação para crises frequentes de enxaqueca ou crises de enxaqueca com sintomas graves ou aura persistente [16]. Em geral, os anticorpos CGRP provaram ser uma opção de tratamento muito eficaz para a enxaqueca, de acordo com o Dr. Sebastian Strauss, Departamento de Neurologia, Greifswald (Alemanha) [4]. A diretriz também atesta a excelente eficácia e tolerabilidade dos anticorpos monoclonais contra os receptores de CGRP e, nos últimos anos, este grupo de medicamentos registou uma verdadeira ascensão no tratamento da enxaqueca. O CGRP (peptídeo relacionado com o gene da calcitonina) é um neuropeptídeo vasoativo que é libertado pelas fibras nervosas aferentes primárias e que pode desencadear crises de cefaleias em doentes com enxaqueca. Os níveis de CGRP são tipicamente elevados durante um ataque. O erenumab visa especificamente o recetor de CGRP para reduzir a transmissão de sinais de dor e o fremanezumab é um antagonista do recetor de CGRP que inibe a ligação do neuropeptídeo ao recetor de CGRP [5,21]. O sucesso do tratamento deve ser verificado após cerca de três meses. O tratamento profilático da enxaqueca episódica e crónica é bem sucedido em cerca de metade dos casos [3]. Tanto o erenumab como o fremanezumab estão disponíveis em canetas pré-cheias para administração subcutânea [21].

A subpopulação de doentes com enxaqueca depressiva também beneficiou

Um tratamento eficaz da enxaqueca pode também ter um efeito positivo nos sintomas depressivos comórbidos, segundo o Dr. Carl H. Göbel, da Schmerzklinik Kiel (D) [6]. Isto foi demonstrado numa análise de subgrupo do estudo HALO CM publicado em 2021, no qual os efeitos do fremanezumab foram investigados em comparação com o placebo [7]. Fremanezumab ou placebo foi administrado trimestralmente num grupo de tratamento (675 mg na linha de base e nas semanas 4 e 8) e mensalmente no outro (675 mg na linha de base e 225 mg nas semanas 4 e 8). A análise de subgrupo incluiu 219 dos 1121 doentes com enxaqueca que sofriam de depressão moderada a grave no início do estudo (pontuação da soma do PHQ**-9 ≥10). Na semana 12, o fremanezumab não só foi associado a uma redução significativa do número mensal de dias de cefaleias em comparação com o placebo, como também as pontuações do PHQ-9 melhoraram em maior grau. No braço do estudo do fremanezumab com dosagem trimestral (n=96), os valores de LSM foram -10,9 (p=0,113), na dosagem mensal -9,8 (p=0,558) e com placebo -9,2 [7]. Mc Allister et al. investigaram os efeitos do fremanezumab em doentes com enxaqueca e depressão grave no estudo UNITE, que também mostrou que o anticorpo CGRP teve um melhor desempenho do que o placebo na semana 12, não só em termos de redução do número de dias de cefaleias (MMD), mas também no que diz respeito aos parâmetros secundários ^HIT$-6 e ^CGI-S& [8].

** PHQ-9=Patient Health Questionnaire (Questionário de Saúde do Paciente)
^$ HIT-6=Teste de impacto da dor de cabeça
CGI-S=Escala Clínica de Impressão Global de Gravidade

Pressão arterial elevada – a avaliação do risco e a monitorização são cruciais

Quando o CGRP é libertado, a vasodilatação é induzida através da ativação dos receptores de CGRP, explicou o Dr. Göbel [11]. Se este efeito for inibido por um bloqueio do CGRP, ocorre vasoconstrição. Teoricamente, portanto, existe um risco de hipertensão arterial, mas a situação dos estudos sobre este assunto é inconsistente. A hipertensão não ocorreu com uma frequência significativamente maior no estudo de autorização do erenumab, informou o orador [11,17]. Para poder fazer uma declaração com base em dados do mundo real, a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA analisou o Sistema de Notificação de Eventos Adversos para o erenumab: de 81 notificações relacionadas com a tensão arterial, 61 eram hipertensão (tensão arterial >140 mm Hg ou tensão arterial diastólica >90 mm Hg) e 41 doentes sofreram complicações graves. Estas descobertas levaram a FDA a formular uma recomendação de segurança na informação sobre o medicamento para o ereneumab, que afirma que os doentes tratados com ereneumab devem ser monitorizados quanto a nova hipertensão ou agravamento da hipertensão existente e, se necessário, deve ser considerada a interrupção do tratamento se o exame médico não revelar uma etiologia alternativa para a hipertensão [12]. O Dr. Göbel salientou que os doentes que sofreram efeitos secundários hipertensivos já tinham comorbilidades relevantes antes do tratamento com erenumab. A questão de saber se existem também indicações de um risco de hipertensão arterial com o fremanezumab, para além do erenumab, foi investigada por de Vries Lentsch et al. [9]. A conclusão deste estudo é que parece ser um efeito específico do CGRP, embora possa haver algumas diferenças entre o erenumab e o fremenezumab a este respeito devido a diferentes mecanismos de ação.

Existe uma associação entre enxaqueca e doenças auto-imunes?

Para além da depressão e da hipertensão, foram discutidas outras comorbilidades no congresso sobre dor. O Dr. Armin Scheffler, do Departamento de Neurologia do Hospital Universitário de Essen (Alemanha), referiu uma possível associação entre doenças auto-imunes e enxaqueca [13]. Há estudos individuais que apontam para um aumento da prevalência da esclerose múltipla (EM) [18], da artrite reumatoide [19] e da psoríase [20], mas, de um modo geral, os dados sobre esta matéria são contraditórios. É possível que uma maior predisposição para reagir à inflamação seja um fator subjacente a uma possível associação, mas esta é apenas uma hipótese vaga neste momento. No que diz respeito à doença inflamatória intestinal crónica (DII), cerca de 500.000 registos de dados do UK Biobank foram analisados para detetar uma associação entre a doença intestinal e a enxaqueca num dos poucos estudos de maior dimensão, tendo sido encontrada uma associação significativa apenas para a síndrome do intestino irritável (OR 2,24, p<0,001) e úlceras pépticas (OR 1,55, p<0,001) [13].

Congresso: Congresso Alemão da Dor, 18-21 de outubro de 2023

Literatura:

Stovner LJ, Andrée C: Prevalência de cefaleias na Europa: uma análise para o projeto Eurolight. The Journal of Headache and Pain 2010; 11(4): 289-299.
Buse DC, et al: Condições comórbidas e concomitantes na enxaqueca e risco associado de aumento da intensidade da dor de cabeça e da frequência da dor de cabeça: resultados do estudo de sintomas e tratamento da enxaqueca na América (MASI). J Headache Pain 2020; 21(23).
Diener HC: Terapia da enxaqueca. Orientações para o diagnóstico e a terapêutica em neurologia: Sociedade Alemã de Neurologia 2012, www.dmkg.de, (último acesso em 31 de outubro de 2023)
“Aspectos fisiopatológicos comuns entre as cefaleias primárias e a síndrome da dor regional complexa (SDRC)”, Dr. Sebastian Strauss, Congresso Alemão da Dor, 18-21 de outubro de 2023.
Swissmedic: Informações sobre o medicamento, www.swissmedicinfo.ch,(último acesso em 31.10.2023)
“Comorbid depression: Does the depression also improve if I get the migraine under control?”, PD Dr. Carl H. Göbel, German Pain Congress 18-21 de outubro de 2023.
Lipton RB, et al: Efeitos do fremanezumab em pacientes com enxaqueca crônica e depressão comórbida: análise de grupo de som do estudo randomizado HALO CM. Headache 2021; 61(4): 662-672.
Mc Allister P, et al: Impacto do tratamento com Fremanezumab nos resultados de incapacidade em doentes com enxaqueca e perturbação depressiva major: resultados do estudo UNITE. Poster apresentado na 65ª Reunião Científica Anual da American Headache Society (AHS), 15-18 de junho de 2023; Austin, TX, Estados Unidos.
de Vries Lentsch S, et al: Pressão arterial em doentes com enxaqueca tratados com anticorpos monoclonais anti-CGRP (Recetor): Um Estudo Prospetivo de Acompanhamento. Neurology 2022; 99(17): e1897-e1904.
“Live debate: CGRP & the relevance of comorbidities for migraine prophylaxis”, Dr. Zaza Katsarava, German Pain Congress, 18-21.10.2023.
“Hipertensão: A FDA está a avaliar corretamente o risco dos anticorpos anti-CGRP?”, PD Dr. Carl H. Göbel, Congresso Alemão da Dor 18-21 de outubro de 2023.
Informação sobre a prescrição, www.pi.amgen.com/-/media/Project/Amgen/Repository/pi-amgen-com/Aimovig/aimovig_pi_hcp_english.pdf,(último acesso em 31/10/2023)
“Migraine and its association with autoimmune diseases”, Dr. Armin Scheffler, Congresso da Dor, 18-21 de outubro de 2023.
Welander NZ, et al: Enxaqueca e distúrbios gastrointestinais na meia-idade e na velhice: um estudo do UK Biobank. Brain Behav 2021 Aug;11(8): e2291.
Ples H, et al: Migraine: Advances in the Pathogenesis and Treatment (Enxaqueca: Avanços na Patogénese e Tratamento). Neurology International 2023; 15(3): 1052-1105. www.mdpi.com/2035-8377/15/3/67 (último acesso em 02.11.2023)
DGN/DMKG: Therapy of migraine attacks and prophylaxis of migraine, diretriz S1, número de registo AWMF: 030/057, a partir de 18 de outubro de 2022.
Dodick DW, et al: ARISE: Um ensaio aleatório de fase 3 de erenumab para enxaqueca episódica. Cefalalgia 2018; 38: 1026-1037.
Beckmann Y, Türe S: Características das cefaleias na esclerose múltipla. Mult Scler Relat Disord 2019 Jan; 27: 112-116.
Kim YH, et al: Associação bidirecional entre enxaqueca e artrite reumatoide: dois estudos de acompanhamento longitudinal com uma coorte de amostra nacional. BMJ Open 2021 Jun 8;11(6): e046283.
Egeberg A, Mallbris L, Hilmar Gislason G, et al: Aumento do risco de enxaqueca em pacientes com psoríase: um estudo de coorte dinamarquês de âmbito nacional. J Am Acad Dermatol 2015; 73(5): 829-835.
Swissmedic: Informações sobre o medicamento, www.swissmedicinfo.ch,(último acesso em 02.11.2023)