44º Simposio sobre el cáncer de mama de San Antonio: Lo mejor de

Del 7 al 10 de diciembre de 2021 tuvo lugar el 44º Simposio sobre el cáncer de mama de San Antonio, un evento híbrido físico-virtual. En una serie de apasionantes conferencias, se presentaron los últimos hallazgos clínicos y preclínicos sobre el tratamiento del carcinoma de mama y se celebraron animados debates. Hemos resumido para usted los estudios más importantes sobre el cáncer de mama localmente avanzado y metastásico de las cuatro Sesiones Generales.

Con el avance de la superioridad del trastuzumab-deruxtecan (T-DXd) sobre el trastuzumab-emtansina en los tumores HER2-positivos de segunda línea y la introducción del sacituzumab-govitecan en el cáncer de mama triple negativo (CMTN) -por citar sólo dos ejemplos- ya han ocurrido muchas cosas en el cáncer de mama avanzado/metastásico en el último año. En el Simposio sobre el cáncer de mama de San Antonio (SABCS), celebrado en diciembre de 2021, se presentaron más novedades en materia de investigación.

Algunas de ellas podrían configurar ya la práctica clínica diaria en un futuro próximo – tanto en el cáncer de mama HER2-positivo como en el receptor hormonal (RH)-positivo/HER2-negativo y triple-negativo. Además de las nuevas sustancias activas e indicaciones, la biopsia líquida para controlar y ajustar las terapias también ocupó un lugar destacado.

Cáncer de mama HER2 positivo: un objetivo claro

La diana terapéutica para los tumores HER2 positivos parece estar clara. Así, en el SABCS se presentaron predominantemente estudios sobre terapias dirigidas contra el HER2 (Tab. 1) . Como en congresos anteriores, hubo una sustancia en particular que entusiasmó al público: el conjugado anticuerpo-fármaco trastuzumab-deruxtecan (T-DXd). Actualmente está aprobado en Suiza como monoterapia para aquellas pacientes cuya enfermedad haya progresado tras al menos dos regímenes de tratamiento dirigidos contra HER2, incluidos el trastuzumab y el trastuzumab emtansina (T-DM1) [1]. Una admisión que podría cambiar en un futuro próximo – y debería, según los resultados del estudio DESTINY-Breast03. Esto se debe a que el estudio de fase III, que ya se presentó en el Congreso ESMO 2021, demostró una clara superioridad de T-DXd en cuanto a la supervivencia libre de progresión (SLP) en una comparación directa con trastuzumab emtansina en la segunda línea de tratamiento tras trastuzumab/taxano. Mientras que la tasa de SLP a 1 año en el grupo T-DXd fue del 75,8%, fue del 34,1% con el tratamiento con trastuzumab emtansina (cociente de riesgos HR 0,28; intervalo de confianza del 95%: 0,22-0,37) [2]. En el 44º SABCS se presentaron nuevos resultados de un análisis de subgrupos. En resumen, la ventaja del T-DXd en términos de SLP y tasa de respuesta se confirmó en todos los subgrupos. Fue clara e impresionantemente detectable independientemente del estado del receptor hormonal, la administración previa de pertuzumab, la presencia de enfermedad visceral o metástasis cerebrales clínicamente estables y el número de terapias previas [3]. Así pues, el T-DXd también parece ser eficaz en las metástasis cerebrales – una señal importante, teniendo en cuenta que dichas metástasis se desarrollan hasta en la mitad de los pacientes. Un estudio mixto preclínico/clínico, también presentado en el SABCS, analizó específicamente la eficacia del T-DXd en metástasis cerebrales activas – y llegó a la misma conclusión. La eficacia del conjugado anticuerpo-fármaco se confirmó en líneas celulares y en los primeros 16 pacientes con metástasis cerebrales activas [4].

Otra terapia alternativa dirigida contra el HER2 fue presentada por un equipo de investigación chino con el nuevo fármaco pirotinib [5]. Se trata de un inhibidor de la tirosina quinasa (TKI) dirigido contra el EGFR, el HER2 y el HER4. Esto resultó convincente en un estudio previo en combinación con capecitabina frente a lapatinib + capecitabina en la segunda línea de tratamiento tras trastuzumab/taxano [6]. El pirotinib ya ha sido aprobado en China sobre esta base. En una actualización, se presentaron en el SABCS datos positivos de SLP y SG de un estudio de fase III (Tab. 1) [5].

Además de los fármacos dirigidos contra el HER2, el simposio también se centró en la investigación de los mecanismos de resistencia anti-HER2. Éstas son cada vez más importantes con el uso creciente de terapias adecuadas y no sólo pueden contribuir a una comprensión más amplia del fracaso terapéutico, sino también aportar propuestas de solución, como demostró un estudio presentado en el SABCS [7]. Los autores realizaron análisis genómicos a gran escala de los carcinomas de mama HER2+. Identificaron la activación de PIK3CA y, por primera vez, alteraciones de la vía de señalización de la MAP quinasa como posibles desencadenantes de la formación de resistencias. Mientras que los primeros están presentes en aproximadamente un tercio de los casos, los segundos afectan a cerca del 12,8% de los tumores y se dan con mayor frecuencia en el contexto metastásico. Muchos carcinomas resistentes a la terapia también mostraron una falta de amplificación de HER2. ¿La consecuencia? La vía de señalización de la MAP quinasa, así como la PI3K, podrían servir como dianas adicionales – después de todo, ya existen agentes activos correspondientes como el alpelisib y (al igual que éste) en parte ya están aprobados [1].

Cáncer de mama con receptores hormonales positivos y HER2 negativo: atención a los nuevos agentes, los análisis de subgrupos y la biopsia líquida

Los cambios inmediatos en la práctica clínica diaria son difícilmente inminentes en el cáncer de mama HR+/HER según los datos presentados en el SABCS, pero se realizaron algunos análisis de subgrupos interesantes y se descubrieron nuevas sustancias. Además, se discutió con diligencia el papel de la biopsia líquida en la gestión. – esto podría proporcionar pronto información valiosa sobre el pronóstico y la respuesta terapéutica e incluso influir en las decisiones terapéuticas (Tab. 2) .

En el SABCS, hubo novedades en la tramitación de tres sustancias activas en particular: Entinostat, samuraciclib y elacestrant. Mientras que el entinostat, desarrollado en China, es un inhibidor selectivo de la histona deacetilasa (HDAC), el samuraciclib es un inhibidor de la CDK7 y el elascestrant es undegradador selectivo de receptores de estrógenos (SERD) oral [8–10]. Mientras que ya se han publicado los resultados de los ensayos de fase III para el entinostat y el elacestrant, el samuraciclib se encuentra aún en una fase más temprana de desarrollo (Tab. 2) . Sin embargo, su desarrollo es notable, ya que se trata de la primera sustancia activa de una nueva clase. Según los resultados iniciales de fase I/II, parece ser eficaz y seguro tras la progresión con la terapia de inhibidores CDK4/6 en una población de estudio muy pretratada con un pronóstico extremadamente desfavorable.

También tras el fracaso de la terapia de primera línea con un inhibidor CDK4/6 y un tratamiento endocrino, el elacestrant se está probando clínicamente y comparando con el tratamiento estándar: la terapia endocrina de elección del médico tratante: En el estudio de fase III EMERALD [10]. En el SABCS se presentaron los primeros resultados positivos en cuanto a la SLP, siendo el efecto del tratamiento especialmente grande en los pacientes con mutaciones en ESR1. Todavía se están buscando las aprobaciones de la FDA y la EMA en 2022 [11].

Sin embargo, las mutaciones del ESR1 no sólo desempeñaron un papel importante en el estudio sobre el elascestrant del simposio, sino también en el estudio PADA-1 [12]. Pero, ¿qué son exactamente? Las mutaciones ESR1, es decir, las mutaciones del receptor de estrógenos 1, son conocidas impulsoras de la resistencia a los inhibidores de la aromatasa. Son bastante poco frecuentes en el carcinoma de mama metastásico y afectan a <5% de las pacientes. Sin embargo, se producen con mayor frecuencia en la progresión durante el tratamiento de primera línea con inhibidores de la aromatasa. En estas condiciones, el ensayo PADA-1 abordó la cuestión de si cambiar el inhibidor de la aromatasa por fulvestrant es beneficioso si se descubre el cambio genético correspondiente. Para ello, se analizó cada dos meses la sangre de las pacientes en tratamiento de primera línea con palbociclib/inhibidor de la aromatasa. Si se detectaba una mutación ESR1, se procedía a la aleatorización al grupo de intervención (palbociclib/fulvestrant) o al grupo de control (palbociclib/inhibidor de la aromatasa). Los resultados de la SLP presentados en el SABCS apoyan claramente un cambio de terapia en presencia de una mutación ESR1, con una duplicación de la mediana de la SLP (Tabla 2) [12].

Además de la detección de mutaciones del ESR1, la biopsia líquida también podría adquirir importancia clínica en el cáncer de mama en los próximos años. Así lo demostró un estudio sobre el ADN tumoral circulante (ADNct) [18]. Los autores las caracterizaron bajo tratamiento de primera línea con ribociclib y letrozol con respecto a su valor pronóstico y predictivo. La ausencia de una mutación impulsora en el momento de la inclusión en el estudio se asoció a un mejor pronóstico. Si una mutación impulsora estaba presente al inicio, una disminución de la frecuencia del alelo variante lo antes posible durante la terapia demostró ser favorable desde el punto de vista del pronóstico. Por otra parte, se ha demostrado que la aparición de mutaciones del conductor durante el curso es desfavorable desde el punto de vista del pronóstico [18]. Este estudio también sugiere un posible beneficio de la biopsia líquida para el seguimiento de la terapia y, en caso necesario, el ajuste de la misma. Sin embargo, en la actualidad aún no existen procedimientos normalizados y probablemente habrá que realizar varios estudios antes de que pueda utilizarse en la práctica clínica diaria.

Dos análisis de subgrupos de los estudios MONALEESA también fueron emocionantes en el SABCS, aunque se llevaron a cabo en un entorno familiar. En ellos se investigó con éxito la adición del inhibidor de CDK4/6 ribociclib a la terapia endocrina en el cáncer de mama avanzado/metastásico HR+ – con las correspondientes aprobaciones de la primera línea de terapia [1]. Ahora, se examinaron más detenidamente tanto los efectos del subtipo tumoral intrínseco como los del patrón de metástasis sobre la supervivencia global (Tab. 2) [13,14]. La conclusión: El subtipo tiene relevancia pronóstica tanto bajo la administración de ribociclib como de placebo – en contraste con el patrón de metástasis. Los tumores de tipo basal y con HER2 elevado (HER2E) suelen ser de peor pronóstico que los tumores de subtipo luminal. Pero mientras que los carcinomas HER2E responden a la adición de ribociclib, los tumores de tipo basal no lo hacen [13]. Basándose en estos datos, la gestión molecular en el cáncer de mama HR+/HER2 podría cobrar más importancia en el futuro. Y: El beneficio en la SG con ribociclib persiste incluso con un pronóstico generalmente malo, hay una ventaja consistente en la supervivencia a largo plazo [14].

Carcinoma de mama triple negativo: un adversario ingrato

La mediana de la SG del CMTN metastásico es hoy de unos 14,5 meses, y la quimioterapia con o sin bevacizumab sigue considerándose el estándar de primera línea. Los esfuerzos de los últimos años han producido los primeros enfoques terapéuticos en el campo de la inmunoterapia y la terapia dirigida, pero el gran avance no ha llegado, y esta tendencia parece continuar a tenor de los estudios presentados en el SABCS. Los avances hasta la fecha han consistido principalmente en la introducción de inhibidores de PARP como olaparib y talazoparib para la mutación BRCA y atezolizumab para la expresión de PD-L1 ≥1%. Además, el conjugado anticuerpo-fármaco sacituzumab-govitecan está ahora aprobado a partir de la tercera línea de tratamiento. Según los datos del estudio Keynote 355, también podría añadirse pembrolizumab, al menos en caso de expresión elevada de PD-L1; esta restricción se confirmó en un análisis de subgrupos presentado en el SABCS [15]. Además, está en proyecto el nuevo compuesto datopotamab-deruxtecan (Dato-DXd), así como la terapia combinada de trastuzumab y neratinib (tab. 3) [16,17]. Ambos enfoques se están investigando actualmente en estudios sobre cestas. Mientras que el conjugado anticuerpo-fármaco Dato-DXd, al igual que el sacituzumab-govitecan, se dirige a TROP2, el neratinib se está probando en tumores con mutación HER2 sin amplificación. El TKI pan-HER puede utilizarse ya para el tratamiento adyuvante ampliado del carcinoma de mama HR+, HER2-amplificado [1]. Aunque la mutación HER2 sólo está presente en aproximadamente el 2-4% de los carcinomas de mama con metástasis, podría ser útil realizar pruebas para detectarla en el futuro, al igual que ya hoy se realizan pruebas para detectar la expresión de PD-L1 y la mutación BRCA.

Fuente: Best of SABCS: https://bestofsabcsnews.com (última consulta: 16.12.2021)

Literatura:

1. Información sobre medicamentos de Swissmedic: www.swissmedicinfo.ch (última consulta: 16.12.2021)
2. Cortés J, et al: Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) frente a trastuzumab emtansina (T-DM1) en pacientes (Pts) con cáncer de mama metastásico (CMM) HER2+: Resultados del estudio aleatorizado de fase III DESTINY-Breast03. Congreso ESMO 2021, Simposio presidencial 1, Resumen #LBA1.
3. Hurvitz S, et al: Trastuzumab deruxtecan (T-DXd; DS-8201a) frente a trastuzumab emtansina (T-DM1) en pacientes (pts) con cáncer de mama metastásico (CMM) HER2+: análisis de subgrupos del estudio aleatorizado de fase 3 DESTINY-Breast03. GS3-01, SABCS 2021; San Antonio, Texas, EE UU.
4. Kabraji S, et al: Eficacia preclínica y clínica del trastuzumab deruxtecan en las metástasis cerebrales del cáncer de mama (BCBM). PD4-05, SABCS 2021; San Antonio, Texas, EE.UU.
5. Xu B, et al: Resultados actualizados de supervivencia global (SG) del ensayo de fase 3 PHOEBE de pirotinib frente a lapatinib en combinación con capecitabina en pacientes con cáncer de mama metastásico HER2-positivo. GS3-02, SABCS 2021; San Antonio, Texas, EE.UU.
6. Xu B, et al: Pirotinib más capecitabina frente a lapatinib más capecitabina para el tratamiento del cáncer de mama metastásico HER2-positivo (PHOEBE): un ensayo multicéntrico, abierto, aleatorizado, controlado, de fase 3. Lancet Oncol. 2021; 22(3): 351-360.
7. Ferraro E, et al.: El análisis genómico de 733 cánceres de mama HER2+ identifica alteraciones recurrentes de las vías asociadas a la resistencia anti-HER2 y nuevas vulnerabilidades terapéuticas. GS3-03, SABCS 2021; San Antonio, Texas, EE.UU.
8. Xu B, et al: Ensayo de fase III con control aleatorizado de entinostat, un inhibidor selectivo de la histona desacetilasa de clase I que se administra una vez por semana, en combinación con exemestano en pacientes con cáncer de mama avanzado con receptores hormonales positivos. GS1-06, SABCS 2021; San Antonio, Texas, EE.UU.
9. Coombes C, et al: Estudio de samuraciclib (CT7001), un inhibidor selectivo oral de CDK7, primero en su clase, en combinación con fulvestrant en pacientes con cáncer de mama avanzado con receptores hormonales positivos HER2 negativos (HR+BC). GS3-10, SABCS 2021; San Antonio, Texas, EE.UU.
10. Bardia A, et al: Elacestrant, an oral selective estrogen receptor degrader (SERD), vs investigator’s choice of endocrine monotherapy for ER+/HER2- advanced/metastatic breast cancer (mBC) following progression on prior endocrine and CDK4/6 inhibitor therapy: Results of EMERALD phase 3 trial. GS2-02, SABCS 2021; San Antonio, Texas, EE.UU.
11. Comunicado de prensa: El Grupo Menarini y Radius Health anuncian resultados preliminares positivos de fase 3 del ensayo EMERALD que evalúa el elacestrant en cáncer de mama. 20.10.2021, Radius Health.
12. Bidard F-C, et al: Fulvestrant-palbociclib frente a inhibidor de la aromatasa-palbociclib continuado tras la detección de la mutación ESR1 circulante en pacientes con cáncer de mama metastásico HR+ HER2-: Resultados de PADA-1, un ensayo aleatorizado de fase 3 de UCBG-GINECO. GS3-05, SABCS 2021; San Antonio, Texas, EE.UU.
13. Carey L, et al: Correlative analysis of overall survival by intrinsic subtype across the MONALEESA-2, -3, and -7 studies of ribociclib + endocrine therapy in patients with HR+/HER2- advanced breast cancer. GS2-00, SABCS 2021; San Antonio, Texas, EE.UU.
14. O’Shaughnessy et al: Overall survival subgroup analysis by metastatic site from the phase 3 MONALEESA-2 study of first-line ribociclib + letrozole in postmenopausal patients with advanced HR+/HER2- breast cancer. GS2-01, SABCS 2021; San Antonio, Texas, EE.UU.
15. Cortes J, et al: Resultados finales de KEYNOTE-355: Estudio aleatorizado, doble ciego, de fase 3 de pembrolizumab + quimioterapia frente a placebo + quimioterapia para el cáncer de mama triple negativo inoperable o metastásico localmente recidivante no tratado previamente. GS1-02, SABCS 2021; San Antonio, Texas, EE.UU.
16. Jhaveri K, et al: Neratinib + fulvestrant + trastuzumab para el cáncer de mama metastásico con receptores hormonales positivos y HER2 mutante y neratinib + trastuzumab para la enfermedad triple negativa: últimas actualizaciones del ensayo SUMMIT. GS4-10, SABCS 2021; San Antonio, Texas, EE.UU.
17. Krop I, et al: Datopotamab deruxtecan en cáncer de mama HER2- avanzado/metastásico: Resultados del estudio de fase 1 TROPION-PanTumor01. GS1-05, SABCS 2021; San Antonio, Texas, EE.UU.
18. Bianchini G, et al.: Dinámica del ADN tumoral circulante (ctADN) en pacientes con cáncer de mama avanzado (cMA) con receptores hormonales positivos (HR+)/HER2 negativos (HER2-) tratadas en primera línea con ribociclib (R) y letrozol (L) en el ensayo BioItaLEE. GS3-07, SABCS 2021; San Antonio, Texas, EE.UU.

InFo ONCOLOGÍA Y HEMATOLOGÍA 2022; 10(1): 24-28