¿Qué hacer en caso de aumento crónico de la creatinina?

La proporción de pacientes con ERC aumenta bruscamente con la edad. Las causas más frecuentes son la diabetes mellitus y la hipertensión arterial. Las complicaciones secundarias tempranas pueden deteriorar significativamente el pronóstico. La determinación de la TFGe y la albúmina puede detectar a tiempo la ERC y evaluar su pronóstico.

Enfermedad renal crónica

Un aumento de la creatinina plasmática o sérica (P-/S-creatinina) de más de 3 meses de duración y la restricción asociada de la tasa de filtración glomerular (TFG) se considera un indicio de enfermedad renal crónica (ERC). Suele desarrollarse de forma silenciosa durante un largo periodo de tiempo, por lo que a menudo se diagnostica demasiado tarde. En la mayoría de los casos, la ERC está causada por la diabestes mellitus o la hipertensión arterial. Ambas enfermedades son, por tanto, factores de riesgo para el desarrollo de daños estructurales en el riñón. Sólo con el aumento de la gravedad del daño renal se produce un deterioro de la función renal y, por tanto, un descenso de la TFG o un aumento de la creatinina. Así pues, el aumento crónico de la creatinina no marca el inicio de la enfermedad renal, sino que es una expresión del daño renal que ya se ha desarrollado durante un periodo de tiempo más largo (Fig. 1). Esto puede detectarse en una fase temprana con la ayuda de la relación albúmina/creatinina en la orina espontánea. Así pues, sólo la observación combinada de la TFG como marcador de la función renal y del cociente albúmina/creatinina como marcador del daño renal permite el diagnóstico de la ERC y su evaluación pronóstica (tabla 1).

Un estudio transversal multicéntrico demostró que en las consultas de los médicos de cabecera suizos, alrededor del 10% de los pacientes presentaban un FG reducido (<60 mL/min/1,73^m2) y aproximadamente el 17% tenían albuminuria relevante (≥30 mg/g de creatinina). Esta proporción aumentó bruscamente con la edad y ascendió al 34% y al 33% respectivamente en el grupo de más de 75 años. En general, aproximadamente ¼ de los participantes en el estudio padecían ERC. Un estudio realizado en Alemania demostró que sólo menos del 30% de los afectados eran conscientes de su disfunción renal y sólo dos tercios de los que eran conscientes recibían tratamiento médico. Estas cifras son preocupantes en el sentido de que incluso ligeras alteraciones de la función renal desarrollan complicaciones secundarias que conducen a un fuerte aumento de las enfermedades cardiovasculares, que a su vez se asocian a una reducción significativa de la esperanza de vida. (Fig. 1). Por este motivo, las enfermedades renales y sus complicaciones secundarias deben diagnosticarse y tratarse en una fase temprana para influir favorablemente en el curso de la enfermedad renal y reducir la mortalidad.

Evaluación de la función renal

Creatinina: La creatinina, un producto de descomposición del metabolismo muscular, se ha establecido desde hace tiempo en la práctica como un marcador endógeno de la TFG. Sin embargo, su concentración de P-/S se ve afectada por numerosos factores de influencia, por lo que no es un marcador ideal de la TFG a priori (Tab. 2 ). Uno de los factores de influencia más importantes es la masa muscular, que a su vez viene determinada por la edad, el sexo y el origen étnico. Además, los hábitos alimentarios y el estado nutricional, así como la función hepática (producción del precursor creatina) tienen un efecto sobre la P-/S-creatinina. Tras su liberación de los músculos a la circulación, la creatinina se filtra libremente por vía glomerular debido a su bajo peso molecular (113 Da), pero además también se secreta por vía tubular y se excreta en pequeña medida por vía intestinal. La secreción tubular adquiere especial importancia en casos de disfunción renal preexistente. En esta situación, la administración de fármacos que inhiben la secreción tubular puede provocar un aumento brusco de la P-/S-creatinina que es independiente de la TFG, lo que conduce a juicios erróneos de la función renal.

Debido a los factores que influyen, la creatinina sólo muestra una correlación muy pobre con la TFG. Con una P-/S-creatinina de 1,0 mg/dL (88 mol/L), la TFG puede oscilar entre 20 y 120 mL/min por 1,73^m2. Además, la P-/S-creatinina sólo aumenta significativamente a partir de un descenso del FG de <60 mL/min/1,73^m2 (“rango ciego de creatinina”). En este punto, más de la mitad de las nefronas ya no son funcionales. Por lo tanto, la creatinina no es a priori adecuada como marcador precoz de la enfermedad renal. Así, incluso con una P-/S-creatinina o una TFG en el rango normal, no puede descartarse una enfermedad renal.

Además, hay que tener en cuenta el método de medición. Aunque en la actualidad la mayoría de los laboratorios utilizan un método enzimático fiable para determinar la creatinina, el método Jaffé (reacción colorimétrica inespecífica) sigue utilizándose ocasionalmente por razones de coste. Este método puede verse muy influido por las numerosas “pseudocreatininas” que circulan en la sangre. Entre ellos se encuentran la bilirrubina, las cetonas, la glucosa, las proteínas, el ácido ascórbico y los fármacos (antibióticos).

Cistatina C: La cistatina C es una proteína plasmática producida por todas las células nucleadas del organismo y liberada a la sangre a un ritmo constante. Debido a su bajo peso molecular (13 kDa), se filtra libremente por vía glomerular y posteriormente se reabsorbe y metaboliza en el túbulo proximal. A diferencia de la creatinina, no se secreta por vía tubular. La cistatina C también está menos influida por la función hepática y la musculatura y, por tanto, apenas se ve influida por la edad, el sexo y la dieta (Tab. 2) . Esto se traduce en las siguientes ventajas de la cistatina C sobre la creatinina:

• Mayor sensibilidad diagnóstica, por lo que se detecta antes la restricción de la TFG en el intervalo de 30 a 90 mL/min/1,73^m2 relevante para el diagnóstico
• más fiable en caso de masa muscular muy desviada y cirrosis hepática
• Detección más rápida de la disfunción renal aguda
• También es adecuado para evaluar la TFG en niños a partir de los 2 años sin valores de referencia dependientes del sexo.

Debe tenerse en cuenta que los procesos inflamatorios, el hipertiroidismo y el hipotiroidismo, así como las dosis elevadas de esteroides, pueden provocar un cambio independiente de la TFG en la P-/S-cistatina.

En conjunto, la cistatina C es claramente superior a la creatinina como marcador endógeno de la TFG. Sin embargo, debido a sus costes más elevados, sólo desempeña un papel menor en la práctica diaria.

Algoritmos de cálculo para estimar la TFG (TFGe): Hoy en día, se recomienda no utilizar la P-/S-creatinina o la P-/S-cistatina C únicamente en función de los resultados de laboratorio. En su lugar, la TFG debe estimarse utilizando algoritmos de cálculo e informarse como TFGe (e por estimada). Al calcular la eGFR, la mayoría de los algoritmos de cálculo tienen en cuenta principalmente la influencia de la edad, el sexo y el origen étnico. Mientras tanto, existe toda una gama de fórmulas de cálculo diferentes para la creatinina y la cistatina C, así como el cálculo combinado de creatinina y cistatina C (Tab. 3). Se dice que este último tiene una mayor precisión general. En principio, sin embargo, deben tenerse en cuenta los siguientes aspectos a la hora de utilizar los algoritmos de cálculo:

• Se evaluaron en poblaciones diferentes con estructuras de edad distintas, por lo que sólo deben utilizarse en los grupos de edad estudiados.
• Requieren una función renal estable y, por lo tanto, no son adecuados en caso de cambios agudos de la función renal.
• Incluso con su ayuda, sólo puede lograrse una precisión limitada (aprox. ±30%).

En la actualidad, se recomienda el uso de la fórmula CKD-EPI , ya que es la que se ha evaluado más ampliamente. No obstante, debe tenerse en cuenta que la fórmula CKD-EPI no es adecuada para niños y adolescentes ni para pacientes de edad avanzada. Actualmente existen otras fórmulas de cálculo para estos grupos de edad (fórmula de Schwartz para 1-16 años, fórmula BIS para la edad ≥70años y fórmula FAS para la edad 2-100 años) (Tabla 3).

Diagnóstico de laboratorio del daño renal estructural

Dado que los daños estructurales del riñón se manifiestan antes que la disfunción renal propiamente dicha, la detección diagnóstica de estos daños en el laboratorio reviste especial importancia para su detección precoz. El análisis de orina es el centro de este procedimiento de diagnóstico. Se realizan los tres exámenes siguientes:

• Tiras reactivas de orina
• Examen microscópico del sedimento urinario
• Diagnóstico de la proteinuria

Tiras reactivas de orina: Las tiras reactivas de orina permiten un cribado semicuantitativo de..:

• Microhematuria (campo de prueba: sangre/hemoglobina)
• Proteinuria (campo de prueba: proteína)

Uno de los puntos fuertes de las tiras reactivas de orina es la detección de hemorragias. Dado que tienen un límite de detección muy bajo para los eritrocitos (5 eritrocitos/μL), pueden detectar incluso las hemorragias más leves que no son visibles a simple vista en la orina (microhematuria). Sin embargo, debido a la reacción subyacente de la peroxidasa, no son capaces de distinguir entre hemorragias y hemolisis (en ambos casos hay liberación de hemoglobina) y rabdomiólisis (liberación de mioglobina). Por lo tanto, debe realizarse posteriormente un examen microscópico del sedimento urinario para una mayor diferenciación.

Las tiras reactivas de orina sólo son adecuadas hasta cierto punto para la detección de la proteinuria. El campo de prueba correspondiente reacciona principalmente a la albúmina cargada negativamente. No se registran otras proteínas como las inmunoglobulinas, las cadenas ligeras, las proteínas marcadoras tubulares, etc. Además, el límite de detección de las tiras reactivas de orina normales es de unos 100 a 300 mg/L, por lo que la microalbuminuria, que se produce en las primeras fases de la nefropatía diabética, no puede detectarse en una fase temprana. Existen en el mercado tiras reactivas especiales para este fin. No obstante, el diagnóstico cuantitativo de la proteinuria debe realizarse en el laboratorio para la detección exacta de la proteinuria y su posterior diferenciación, ya que sólo con estos métodos puede tenerse en cuenta también la influencia de la excreción y la concentración de orina en la concentración de proteínas en la orina, relacionando la excreción de proteínas con la de creatinina (relación proteínas/creatinina).

Sedimento de orina: El sedimento de orina puede dar pistas importantes sobre la localización del origen de la hemorragia en presencia de microhematuria. Así, los cilindros eritrocitarios indican un origen “intrarrenal” de la hemorragia. La matriz de estos cilindros está formada por uromodulina (proteína de Tamm-Horsfall), una proteína producida por las células epiteliales de los túbulos renales y liberada en el lumen tubular. Allí, la uromodulina encierra todos los elementos corpusculares y conduce así a la formación de cilindros.

El siguiente paso es diferenciar el daño glomerular del tubulointersticial. Para ello, se buscan acantocitos. Se trata de eritrocitos con las típicas protuberancias en forma de cono (“orejas de Mickey Mouse”). Se producen cuando los eritrocitos atraviesan una membrana basal glomerular gravemente dañada. Una proporción superior al 5% de acantocitos en la orina se considera una indicación diagnóstica importante de glomerulonefritis o enfermedad de la membrana basal.

En resumen, la microhematuria puede diferenciarse de la siguiente manera:

• Sospecha de enfermedad de las vías urinarias: hematuria , ausencia de cilindros eritrocitarios, ausencia de acantocitos.
• Sospecha de enfermedad renal tubulointersticial (por ejemplo, inducida por fármacos o infecciosa): Hematuria con cilindro eritrocitario, sin acantocitos
• Sospecha de enfermedad renal glomerular (glomerulonefritis, enfermedad de la membrana basal): Hematuria con cilindro eritrocitario y acantocitos (>5%) – (“Sedimento activo”)

Diagnóstico cuantitativo de la proteinuria: Con él, el daño estructural de la membrana basal glomerular puede detectarse precozmente, cuantificarse y diferenciarse del daño tubular. Para ello, se analizan las proteínas marcadoras en la orina espontánea, preferiblemente en la segunda orina de la mañana, y se informa de ello como relación proteínas/creatinina. La referencia a la creatinina, que se excreta constantemente en la orina en proporción a la masa muscular, sirve para corregir las fluctuaciones del volumen y la concentración de orina.

Sin embargo, un requisito previo para obtener un resultado válido es la observancia de las siguientes limitaciones, que pueden afectar a la excreción de creatinina y/o proteínas en la orina:

• Masa muscular anormal
• No hay estado estacionario
• Alto consumo de proteínas
• Fuerte esfuerzo físico
• Infección urinaria
• Hiperfiltración
• Menstruación

Debe prestarse especial atención a la presencia de hiperfiltración (aumento de la TFG, por ejemplo, embarazo, fase inicial de la diabetes mellitus), ya que reduce la sensibilidad de los análisis de orina (pruebas de tiras de orina y diagnóstico de proteinuria). En presencia de limitaciones, la excreción de proteínas debe determinarse excepcionalmente en la recogida de orina de 24 horas. De lo contrario, debe evitarse la recogida de orina de 24 horas para la determinación de proteínas marcadoras, ya que el método es laborioso y propenso a errores. Las proteínas marcadoras adecuadas son:

• Albúmina: marcador de la función del filtro aniónico glomerular
• Inmunoglobulina G (IgG): Marcador de la función del tamiz molecular glomerular
• α _{1-microglobulina}: marcador de daño tubular

Mediante la determinación conjunta de albúmina e IgG, el daño glomerular puede detectarse en una fase temprana y diferenciarse en función de su alcance. Se hace una distinción en función del grado de daño:

• Microalbuminuria (excreción de albúmina de 30-300 mg/g de creatinina)
• Proteinuria glomerular selectiva (excreción de albúmina >300 mg/g de creatinina)
• Proteinuria no selectiva-glomerular (aumento de la excreción de albúmina + IgG)

Mediante la determinación adicional de α1-microglobulina, que se filtra libremente por vía glomerular y se reabsorbe por vía tubular, también pueden detectarse enfermedades túbulo-intersticiales.

Aclaración racional en caso de aumento cr ónico de la creatinina: En caso de aumento crónico de la creatinina, existe una sospecha urgente de ERC. El primer paso es confirmarlas diagnósticamente y cuantificar su extensión (tab. 1 ). Además, debe buscarse una aclaración etiológica inicial (tab. 4).

Diagnóstico de la ERC

1. Evidencia de insuficiencia renal funcional: Inicialmente, debe determinarse la P-/S-creatinina mediante un método enzimático y calcularse la TFGe mediante la fórmula CKD-EPI . Deben utilizarse fórmulas adecuadas a la edad de los pacientes, tanto jóvenes como mayores (Tab. 3). La realización de un aclaramiento de creatinina de 24 horas sólo se recomienda ahora en casos excepcionales (limitaciones de la excreción de creatinina y/o proteínas) debido a la elevada tasa de error.

Si la TFGe <es de 60 mL/min/1,73m2 , entonces se sospecha de disfunción renal. Antes de confirmar el diagnóstico, deben tenerse en cuenta las siguientes limitaciones de la creatinina eGFR:

• TFGe en el rango de 45-59 mL/min/1,73m2
• Cambios agudos en la función renal (sin estado estacionario)
• Factores de influencia:
  • Edad <18 años, edad muy avanzada
  • Mucha (culturismo) o poca masa muscular (caquexia)
  • Enfermedades musculares o parálisis
  • Masa corporal muy desviada (obesidad, amputación)
  • Enfermedades graves (por ejemplo, tumores)
  • Cirrosis hepática
  • Suplementos de proteínas o creatina
  • Alto consumo de carne o vegetariano
  • Medicamentos que inhiben la secreción tubular de creatinina

Si existen limitaciones, se recomienda un diagnóstico de confirmación mediante P-/S-Cistatina C y el cálculo de la eGFRCistatina. Alternativamente, puede calcularse una combinación de eGFR-creatinina-cistatina_C. En situaciones especiales (por ejemplo, la determinación de la dosis en la terapia citostática), debe realizarse al menos inicialmente un examen de aclaramiento con un marcador exógeno para determinar una mGFR precisa. También ayuda a estimar la desviación de la eGFR con respecto a la mGFR en el caso individual.

La disfunción renal crónica se confirma si el eGFRCistatina, el_{eGFRCreatinina-Cistatina C} o el mGFR dan como resultado un valor de <60 mL/min/1,73^m2 en al menos dos determinaciones a lo largo de 3 meses. Con la ayuda de la directriz KDIGO, el deterioro de la función renal puede clasificarse adicionalmente en diferentes estadios (G1-5) (Tabla 1).

Cabe señalar que en la actual directriz KDIGO, el estadio 3 se subdividió de nuevo en estadios 3a y 3b, ya que los pacientes en estadio 3b tienen un riesgo significativamente mayor de insuficiencia renal terminal y de aparición de complicaciones cardiovasculares.

Otro reto en la práctica diaria es la evaluación de las fluctuaciones fisiológicas de la TFG. Según la KDIGO, se puede suponer una progresión del deterioro de la función renal cuando el FG disminuye en ≥25%. En general, la precisión de la evaluación aumenta con el número de determinaciones de la TFG y la duración del periodo de observación.

2. detección de daños renales estructurales: El primer indicio de daño renal estructural es la determinación de la relación albúmina/creatinina (ACR ) en la orina espontánea. Para la detección de la albu-min-uria, deben realizarse tres exámenes a intervalos de una semana cada uno. Si más de 2 análisis son positivos, la albuminuria se considera confirmada. Según la extensión de la albuminuria, puede establecerse una estadificación en tres grados de gravedad (A1-A3) (Tab. 1).

3. evaluación del pronóstico: con la ayuda del diagrama de riesgos (mapa de calor KDIGO), se puede realizar una evaluación pronóstica de la ERC observando conjuntamente el FG y la albuminuria (Tab. 1) . Esto también puede utilizarse como base para controlar los intervalos de eGFR y ACR en los pacientes. El diagrama de riesgos subraya la especial importancia de la albuminuria, ya que incluso con un FG de ≥90 mL/min/1,73m2, la albuminuria empeora significativamente el pronóstico de la ERC (Tab. 1).

Aclaración etiológica inicial

Los primeros indicios de la etiología de la ERC pueden obtenerse con ayuda del análisis de orina. A intervalos de una semana cada uno, deben realizarse 3 exámenes con tiras reactivas de orina para detectar la microhematuria. Si al menos dos hallazgos son positivos, la microhematuria se considera confirmada. En este caso, debe buscarse específicamente en el sedimento de orina cilindros eritrocitarios y acantocitos para lograr una diferenciación inicial del origen de la hemorragia (tab. 4).

En presencia de albuminuria, debe realizarse una diferenciación adicional de la proteinuria mediante la determinación adicional de IgG y α1-microglobulinacon el objetivo de detectar el alcance potencial del daño glomerular e identificar el daño tubular (tab. 4).

Además, debe considerarse la posibilidad de realizar una ecografía de los riñones y las vías urinarias en caso de una TFG <60 mL/min/1,73^m2 si se dan los siguientes factores:

• Progresión de la ERC
• TFG <30 mL/min/1,73^m2
• Macrohematuria o microhematuria persistente
• Proteinuria significativa
• Sospecha de uropatía obstructiva
• Antecedentes familiares de poliquistosis renal
• V.a. tumor

Además, la detección de riñones encogidos permite una evaluación pronóstica adicional y las diferencias en el tamaño de los riñones pueden dar una primera indicación de la presencia de estenosis de la arteria renal (Tab. 4).

Diagnóstico de las secuelas de la ERC

En el curso de la ERC, se desarrollan complicaciones secundarias características incluso con limitaciones leves de la TFG. Entre ellos se incluyen la anemia renal y el hiperparatiroidismo secundario. La detección de ambos refuerza la sospecha de un proceso de enfermedad crónica en el sentido de ERC. En fases más avanzadas de la ERC, también pueden detectarse trastornos del equilibrio ácido-base (por ejemplo, acidosis metabólica) y electrolítico (por ejemplo, hiperpotasemia) (Tabla 4).

1. Anemia renal: la anemia renal puede desarrollarse incluso con una TFG ligeramente alterada. La causa principal es la reducción de la producción de eritropoyetina en los riñones. Esto provoca un retraso en la maduración de los eritrocitos en la médula ósea. El hemograma suele mostrar una anemia normocrómica y normocítica. Si no hay anemia, en un principio no es necesario realizar más pruebas de laboratorio. En cambio, si hay anemia, deben analizarse específicamente otros valores de laboratorio, ya que la anemia renal es un diagnóstico de exclusión.

2. Hiperparatiroidismo secundario: Los cambios químicos de laboratorio que indican hiperparatiroidismo secundario (sHPT) ya se producen en las primeras fases de la ERC. Debido a la retención renal prematura de fosfato, se desencadena una cascada de cambios metabólico-endocrinos que se manifiestan en el laboratorio de la siguiente manera:

• Factor de crecimiento de fibroblastos 23 (FGF 23) ↑ Factor de crecimiento de fibroblastos 23 (FGF 23)
• Parathormona ↑
• Fosfato ↑
• 1,25(OH)2 vitamina D ↓
• Calcio ↑

Estos cambios de laboratorio no sólo son la base para el diagnóstico del sHPT, sino que también sirven para controlar el curso de la terapia.

Remisión de pacientes

Debido al aumento del número de pacientes con la edad, es necesaria una estrategia de derivación diferenciada para los pacientes con ERC. La directriz S3 del DEGAM sugiere las siguientes indicaciones:

Remisión a un nefrólogo: En las primeras fases de la insuficiencia renal, el paciente debe ser evaluado por un especialista renal en consulta si existe alguna duda, con el fin de identificar precozmente la enfermedad renal subyacente y tratable y de tratar adecuadamente las complicaciones tempranas. Deberá realizarse una derivación en los siguientes casos:

• TFG <30-45 mL/min/1,73^m2 (G3b)
• Diagnóstico inicial de ERC con
  • Hematuria persistente no explicable por urología
  • Albuminuria estadio ≥A2
  • hipertensión refractaria con ≥3medicamentos para la tensión arterial
  • rápida progresión
• La indicación de remisión debe ser generosa para <50 años
• Para las personas mayores de 70 años, deben tenerse en cuenta las comorbilidades y los objetivos de salud individuales

Remisión al urólogo

• Indicación de uropatía obstructiva
• Macrohematuria
• Microhematuria persistente sin cilindro eritrocitario y acantocitos

Supervisión

En las recomendaciones para el seguimiento, la directriz S3 del DEGAM sugiere intervalos de seguimiento individuales para la eGFR-creatinina en función del estadio de la ERC (Tab. 1). En los pacientes con proteinuria demostrada, también debe comprobarse el ACR a estos intervalos. En cambio, en el caso de la diabetes mellitus deben acordarse intervalos de control ACR individuales.

Mensajes para llevarse a casa

• En la consulta del médico de cabecera, la proporción de pacientes con ERC aumenta bruscamente con la edad. Las causas más frecuentes son la diabetes mellitus y la hipertensión arterial.
• El pronóstico de los pacientes con ERC se ve afectado principalmente por las complicaciones secundarias de aparición precoz (hipertensión arterial, anemia renal, hiperparatiroidismo secundario) y la enfermedad cardiovascular asociada.
• La creatinina no es un marcador ideal para evaluar la TFG debido a numerosos factores que influyen. La cistatina C es superior a la creatinina.
• Mediante la determinación conjunta de la TFGe (marcador de disfunción renal) y la relación albúmina/creatinina en orina espontánea (marcador de daño renal), se puede detectar precozmente la ERC y evaluar el pronóstico (mapa de calor KDIGO).
• El esclarecimiento etiológico inicial de la ERC puede realizarse de forma rápida y sencilla mediante tiras reactivas de orina (microhematuria, proteinuria), sedimento de orina (cilindros eritrocitarios, acantocitos) y diagnósticos cuantitativos de proteinuria (proteinuria glomerular/tubular), así como mediante un examen ecográfico.

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