La atrofia muscular espinal tipo 1 (AME1) es un trastorno neurológico congénito que cursa con debilidad muscular grave y atrofia (atrofia muscular). Sin tratamiento, los niños afectados apenas llegan a los tres años. Sin embargo, desde hace unos años existen opciones de tratamiento que ofrecen grandes esperanzas. Y con razón, como ha vuelto a demostrar ahora el estudio europeo de fase 3 “STR1VE-EU” [1], que evaluó la eficacia y la seguridad del fármaco onasemnógeno-abparvovec.
La atrofia muscular espinal tipo 1 (AME1) suele volverse sintomática en el periodo neonatal. Si no se trata, los bebés no suelen alcanzar ninguno de los hitos del desarrollo, como el control de la cabeza, sentarse libremente o gatear y caminar. Debido a la debilidad de los músculos de la deglución, suele ser imposible una nutrición oral completa, por lo que además es necesaria la alimentación por sonda. Si no se trata, la mayoría de los niños mueren en los dos primeros años de vida por insuficiencia muscular respiratoria o infecciones respiratorias. La causa de la AME tipo 1 es una mutación genética autosómica recesiva (mutación genética de “pérdida de función”), que provoca una pérdida de función en la médula espinal de las vías nerviosas que conducen a los músculos (segunda neurona motora), de modo que las células musculares no reciben ninguna señal nerviosa. Está afectado el gen de la “neurona motora de supervivencia-1” (SMN-1) del cromosoma 5. El gen SMN-1 codifica la proteína SMN, necesaria para la supervivencia y el funcionamiento de las neuronas motoras.
El estudio multicéntrico y abierto de fase 3 “STR1VE-EU” [1] evaluó la terapia de sustitución génica con el fármaco onasemnógeno abeparvovec (Zolgensma®), aprobado en Alemania desde 2020. El preparado se administra una vez en forma de infusión intravenosa, virus modificados molecularmente introducen el gen SMN humano funcional en los núcleos celulares (terapia génica basada en vectores), para que pueda producirse entonces la proteína SMN correcta. El ensayo STR1VE-UE evaluó la eficacia y la seguridad; los criterios de inclusión fueron más amplios que en el ensayo STR1VE-US (por lo que fueron elegibles los lactantes más gravemente enfermos). Participaron nueve centros (hospitales y clínicas universitarias) de Italia, Reino Unido, Bélgica y Francia. De agosto de 2018 a septiembre de 2020, se examinó a 41 niños menores de seis meses (180 días) con AME tipo 1 y 33/34 completaron el estudio. La mediana de edad en el momento de la infusión fue de 4,1 meses (IQR 3,0 a 5,2). Durante el periodo de seguimiento ambulatorio, se realizaron exámenes semanales durante cuatro semanas (a partir del día 7 tras la infusión), seguidos de controles una vez al mes hasta el final del estudio. El resultado primario fue la capacidad de los niños para sentarse libremente durante al menos diez segundos a la edad de 18 meses (según la definición de la OMS / “Estudio Multicéntrico de Referencia sobre el Crecimiento”). La eficacia del tratamiento se comparó con el curso natural de la enfermedad en la cohorte PNCR (“Investigación Clínica Neuromuscular Pediátrica”).
14/32 niños (44%) alcanzaron el criterio de valoración primario en la última visita de seguimiento, en comparación con 0/23 niños no tratados en la cohorte PNCR (p<0,0001). Un niño había muerto de hipoxia en el curso de una infección respiratoria independiente del estudio. 31/32 de los niños tratados (97%) sobrevivieron sin ventilación de apoyo durante 14 meses frente a 6/23 niños PNCR (26%; p<0,0001). 32/33 niños tuvieron al menos un acontecimiento adverso y 6/33 (18%) tuvieron acontecimientos adversos clasificados como graves y relacionados con el fármaco del estudio. Los efectos secundarios más frecuentes fueron fiebre (67%), infecciones de las vías respiratorias superiores (33%) y elevación de las enzimas hepáticas (27%).
“A diferencia del estudio estadounidense, que excluía a los bebés con ventilación inicial o alimentación por sonda, el estudio de la UE también incluía a bebés con AME tipo 1 sintomática parcialmente grave”, explica la profesora Christine Klein, ex presidenta de la DGN. “No obstante, el fármaco mostró una buena eficacia en general y la mayoría de los niños alcanzaron los hitos del desarrollo. En el transcurso del estudio, casi el 90% no necesitó alimentación por sonda y más del 90% permaneció sin ventilación de apoyo.” El perfil de riesgo-beneficio también podría describirse como favorable, los efectos secundarios se gestionaron bien y no hubo problemas de seguridad que hubieran requerido la finalización del estudio. Ahora es necesario realizar más estudios para controlar el efecto a largo plazo y la seguridad.
Fuente: Sociedad Alemana de Neurología
Literatura
[1] Mercuri E, Muntoni F, Baranello G et al. Terapia génica abeparvovec onasemnogene para la atrofia muscular espinal sintomática de inicio infantil tipo 1 (STR1VE-EU): un ensayo abierto, de un solo brazo, multicéntrico, de fase 3. Lancet Neurol 2021 oct;20 (10): 832-841 doi: 10.1016/S1474-4422(21)00251-9.
