Mientras que las terapias dirigidas para el cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) han ido en aumento durante años, sigue faltando una opción de este tipo para los tumores con mutación KRAS. El inhibidor de molécula pequeña Sotorasib, dirigido contra el KRASG12C, podría colmar pronto esta laguna. También hay algo en marcha para el cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP). En este caso, la atención se centra, entre otras cosas, en la inmunoterapia con los llamados “captadores biespecíficos de células T” (BiTE).
Más del 10% de todos los casos de cáncer y un buen 20% de todas las muertes asociadas a neoplasias se deben al cáncer de pulmón. O para decirlo de forma más vívida: cada 18 segundos muere una persona de esta enfermedad en todo el mundo, 1200 de ellas cada día en Europa. Aunque en los últimos años se han logrado algunos éxitos en la terapia, aún queda mucho margen para la innovación. No sólo existe una gran necesidad de nuevos enfoques diagnósticos y terapéuticos, sino que también urge mejorar su aplicación en la práctica.
KRAS como diana terapéutica
Las alteraciones genéticas están muy extendidas en el cáncer de pulmón (Fig. 1) . En todos los subtipos, la proteína G KRAS representa la molécula potencialmente atacable mutada con mayor frecuencia. Por ejemplo, alrededor del 27% de todos los adenocarcinomas de pulmón presentan una mutación del gen KRAS. Sin embargo, mientras que otras mutaciones, como las de los genes EGFR y ALK, ya son objeto de tratamiento terapéutico, KRAS se ha considerado durante mucho tiempo una “diana imposible de combatir”. En particular, el pequeño tamaño, la superficie lisa y la ausencia de bolsas de unión adecuadas dificultan el ataque selectivo.
Con el desarrollo del inhibidor de molécula pequeña Sotorasib, se consiguió por primera vez un bloqueo clínicamente aplicable de las proteínas KRAS con mutación G12C. Alrededor del 50% de los CPNM con mutación KRAS son portadores de este subtipo de la mutación. El nuevo compuesto se une de forma selectiva e irreversible a la diana que hasta ahora se creía imposible y ha iniciado así, en cierta medida, un cambio de paradigma en la terapia dirigida, no sólo en el cáncer de pulmón. Desde que se administró la primera dosis en 2018, ya se han publicado algunos resultados prometedores de ensayos clínicos. Por ejemplo, en el ensayo de fase II CodeBreaK 100, que incluyó a 126 pacientes con al menos una terapia previa, se observó un control de la enfermedad en más del 80% de los casos cuando se administró monoterapia con soterasib, y tres pacientes incluso experimentaron una respuesta completa. En 43 pacientes, el volumen tumoral disminuyó al menos un 30%. La respuesta media duró diez meses y fue detectable al cabo de 1,4 meses. En el momento del corte de los datos, el 43% de los respondedores seguían en tratamiento con soterasib. La mediana de la supervivencia libre de progresión (SLP) también resultó convincente en el análisis de los datos. Fueron 6,8 meses bajo tratamiento con Sotorasib.
En comparación con las opciones anteriores en la terapia de segunda línea para esta población de pacientes, la nueva sustancia representa una alternativa significativamente mejor según los datos actuales. Con los regímenes de tratamiento actuales, la supervivencia libre de progresión tras el fracaso de la terapia de primera línea es de unos 4,5 meses, con tasas de respuesta de un máximo del 20% a la segunda línea de terapia. Hasta ahora, el sororasib no sólo ha suscitado esperanzas en el ámbito de la eficacia, sino también en el de la seguridad y la tolerancia. Las reacciones adversas al fármaco notificadas fueron en general leves y no se produjeron muertes a causa de la medicación. Sólo el 7,1% de los pacientes tuvieron que interrumpir el tratamiento debido a los efectos secundarios. Aquí, la atención se centró principalmente en la diarrea y las náuseas. Además, en algunos casos se produjeron aumentos de las enzimas hepáticas y fatiga.
Actualmente se están llevando a cabo numerosos ensayos clínicos para la aplicación del nuevo agente, tanto en líneas avanzadas de terapia como en primera línea (Tab. 1). Hasta ahora, el soterasib es el inhibidor de KRASG12C más ampliamente estudiado. Se esperan nuevos datos este mismo año, en particular del ensayo de fase Ib CodeBreaK 101 para su uso como terapia combinada de primera línea en CPNM y cáncer colorrectal. Ya se ha presentado a la Agencia Europea del Medicamento (EMA) una solicitud de aprobación para el tratamiento de segunda línea del CPNM avanzado con mutación en KRASG12C.
Esperanza tranquila también para la pequeña célula
Al igual que en la ausencia de mutaciones dirigidas en el CPNM, los fármacos oncológicos dirigidos no desempeñan actualmente ningún papel en el cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP). Este tipo de cáncer de pulmón representa alrededor del 13% de todos los casos y sigue teniendo un pronóstico desfavorable. Durante más de cuarenta años, la quimioterapia ha sido el centro del tratamiento; los enfoques inmunoterapéuticos no han resultado convincentes hasta ahora. Sin embargo, esto podría cambiar pronto con el desarrollo de anticuerpos biespecíficos, los llamados “captadores biespecíficos de células T” (BiTE).
La inmunoterapia con BiTEs se basa en la activación del potencial citotóxico de las células T del propio organismo. Para ello, los captadores de células T tienen dos dominios de anticuerpos variables: uno está dirigido contra un antígeno tumoral y difiere según la entidad, el otro se une al CD3 en la superficie de las células T citotóxicas. Hasta ahora, más de 3000 pacientes ya han sido tratados con esta tecnología. Se está investigando a toda velocidad en el campo de las neoplasias malignas tanto hematológicas como sólidas. Actualmente, el interés se centra en el uso en el carcinoma de próstata, el carcinoma pulmonar de células pequeñas, el mieloma múltiple y el carcinoma gástrico. También se están probando varios tratamientos combinados y secuenciales para prevenir posibles resistencias. En la actualidad, sólo una terapia BiTE está aprobada en todo el mundo y en Suiza para el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda: Blinatumomab (Blincyto®).
En el carcinoma pulmonar de células pequeñas, el dominio variable del BiTEs denominado AMG 757 se dirige contra la molécula de superficie DLL3, que está regulada al alza en las células malignas. Actualmente se están llevando a cabo ensayos de fase I. Los datos iniciales muestran una tasa de control de la enfermedad del 37% tras un seguimiento de once meses. Los datos a largo plazo están por ver, pero podría haber algún movimiento aquí en un futuro próximo en una zona que ha estado tranquila durante mucho tiempo.
Comprobación en el mundo real: normas desiguales, disponibilidad no garantizada
Por muy innovadoras, avanzadas y eficaces que sean las nuevas terapias, a menudo resulta difícil aplicarlas en la práctica clínica diaria. Con enfoques terapéuticos más complejos, multitud de ensayos clínicos y diversos biomarcadores, las exigencias en el tratamiento de los pacientes con cáncer de pulmón son cada vez mayores. La enfermedad, que todavía se trata en muchos lugares sin pruebas genéticas más precisas, está adquiriendo cada vez más caras diferentes gracias a la identificación de cada vez más objetivos que pueden utilizarse en la terapia. Debido a la percepción del cáncer de pulmón como un patrón de enfermedad heterogéneo desde el punto de vista histológico, genético y fenotípico, están surgiendo a gran velocidad nuevas opciones terapéuticas. A menudo resulta difícil integrarlas en la rutina clínica, explica la Dra. Anne-Marie Baird, presidenta de la organización de pacientes Lung Cancer Europe (LUCE). La medicina personalizada aún no se corresponde con la realidad en gran parte de Europa. Así, los avances positivos en el campo de las sustancias disponibles hoy en día no sirven, por desgracia, a todos los afectados de lejos. Según esto, entre el 31 y el 50% de los pacientes en Europa no saben si se han sometido a pruebas de biomarcadores. Según Baird, existen diferencias regionales significativas no sólo en el ámbito de los diagnósticos estándar, sino también en la disponibilidad de medicamentos eficaces.
Los rápidos cambios en el panorama terapéutico del cáncer de pulmón provocan desigualdades en la gestión y plantean muchas preguntas sobre el procedimiento óptimo en la práctica clínica. A menudo no está claro quién debe someterse a qué pruebas y cuándo. Además, elegir el fármaco adecuado y la mejor secuencia pueden ser grandes retos hoy en día. Además de ampliar el acceso al diagnóstico y la terapia, Baird cita como objetivos para los próximos años la investigación de marcadores predictivos sólidos y el desarrollo de directrices claras sobre las pruebas genéticas. Si éstas pueden aplicarse, los pacientes con cáncer de pulmón podrían beneficiarse pronto de terapias aún más potentes, idealmente con independencia de su lugar de residencia. Es muy posible que el soterasib y los BiTEs también desempeñen un papel en este sentido.
Amgen Europa
Fuente:
- Reunión informativa para los medios “Transforming targeted lung cancer care”, 01.02.2021, Amgen Europe Corporate Affairs
InFo ONCOLOGÍA Y HEMATOLOGÍA 2021; 9(2): 30-31
