La molécula BCMA como faro de esperanza

El pronóstico del mieloma múltiple recidivante y refractario (MMRR) sigue siendo sombrío. En la reunión anual de la Sociedad Americana de Hematología (ASH) se han presentado ahora unos datos que suscitan una tenue esperanza en cuanto a futuros métodos de tratamiento. Entre otras cosas, se centró en un nuevo objetivo: la molécula BCMA.

Con los inhibidores del proteasoma, los fármacos inmunomoduladores (IMiD) y los anticuerpos anti-CD38, ya se dispone de una serie de sustancias activas para el tratamiento del mieloma múltiple. Sin embargo, hay un número considerable de pacientes cuya enfermedad no responde a estas sustancias, o sólo responde temporalmente. En estos casos, la necesidad de nuevas estrategias es grande.

Un enfoque actual es el ataque del llamado antígeno de maduración de células B (BCMA). Se trata de un receptor de superficie que se expresa en los linfocitos B diferenciados y en las células plasmáticas y desempeña un papel importante en la supervivencia. En el pasado, se pudo demostrar que existe una cantidad superior a la media de BCMA en las células malignas del mieloma múltiple. La conclusión obvia de apuntar a la molécula se discutió animadamente en la Reunión Anual de la ASH en diciembre de 2020. En concreto, la atención se centró en tres clases de sustancias: el conjugado anticuerpo-fármaco belantamab mafodotin, los anticuerpos biespecíficos y las células CAR-T (Tabla 1).

Conjugado anticuerpo-fármaco con supervivencia prolongada

El mofodotin belantamab consiste en un anticuerpo monoclonal IgG1 humanizado contra el BCMA acoplado mediante un enlazador a la monometilauristatina F (MMAF) citotóxica, un inhibidor de la polimerización de la tubulina. Tras la unión del anticuerpo al BCMA, el conjugado anticuerpo-toxina es absorbido por la célula, lo que provoca la muerte celular a través de la liberación de MMAF. Además, la unión del anticuerpo recluta a las propias células inmunitarias del organismo y bloquea los receptores de superficie del BCMA, potenciando aún más el efecto antitumoral. El fármaco se administra por vía intravenosa cada tres semanas.

Hasta ahora, el nuevo compuesto se ha investigado en los ensayos DREAMM-1 y DREAMM-2, actualmente en curso [2,3]. Hubo buenas tasas de respuesta objetiva global del 60% en el ensayo de fase I y de algo más del 30% en el ensayo de fase II en una población de pacientes multitratados. Los datos indican que la terapia previa con el anticuerpo CD38 daratumumab podría tener un efecto desfavorable sobre la respuesta. En el estudio DREAMM-2, la mediana de la duración de la respuesta fue de 11 meses con una mediana de la supervivencia global de 14,9 meses con el tratamiento con belantamab mofodotin. Estos valores podrían incrementarse aún más mediante la adición del inmunomodulador pomalidomida y de dexametasona, según resultados recientes presentados en el Congreso de la ASH [4].

En cuanto a la tolerabilidad en general, la queratinopatía, la trombocitopenia y la anemia han sido los efectos secundarios más comunes en los estudios realizados hasta la fecha. Aproximadamente la mitad de los participantes en el estudio se quejaron de alteraciones visuales. En la mayoría de los casos, la infestación corneal era autolimitada y terminaba al cabo de un mes aproximadamente, pero a veces provocaba interrupciones del tratamiento. Dividir la dosis e introducir una dosis de saturación podría remediarlo y reducir la tasa de queratinopatías graves [4].

Anticuerpos biespecíficos: Ayuda para la autoayuda

En la reunión anual de la ASH se prestó más atención que al belantamab mofodotin a la posible introducción de anticuerpos biespecíficos, los llamados captadores biespecíficos de células T (BiTE), en la terapia del mieloma. Éstas se unen, por un lado, a la molécula BCMA de la célula tumoral y, por otro, al receptor de células T. La respuesta inmunitaria así iniciada conduce a la muerte celular. Se presentaron datos sobre tres nuevos compuestos, todos ellos opciones prometedoras.

Ya se disponía con antelación de datos impresionantes sobre el anticuerpo biespecífico AMG 420, con tasas de respuesta de alrededor del 70% y una elevada proporción de remisiones completas [5]. Debido a su poco práctico método de aplicación, esta sustancia se ha seguido desarrollando. Con el AMG 701 ya no es necesaria una infusión continua, sino que el fármaco se administra por vía intravenosa en dosis semanales. Los análisis iniciales muestran unos índices de respuesta sistemáticamente elevados, en torno al 80%. Las remisiones con AMG 701 duraron más de un año en muchos casos, en un caso incluso 22 meses en el momento de la presentación [6].

Otros anticuerpos biespecíficos en desarrollo son el Teclistamab, que también es adecuado para la aplicación subcutánea, y el REGN5458. Se notificaron tasas de respuesta ligeramente inferiores del 73% y el 62,5%, respectivamente, para estas sustancias. Sin embargo, en ambos casos aún no se ha agotado la dosis máxima, lo que también se refleja en una menor toxicidad [7,8].

Respuesta de casi el 100% a las células CAR-T

Las células CAR-T dirigidas contra BCMA también podrían señalar el camino a seguir en el tratamiento del mieloma múltiple recidivante o refractario en el futuro. En comparación con la mofodotina belantamab y los anticuerpos biespecíficos, las tasas de respuesta presentadas en la reunión anual de la ASH fueron aún más elevadas para esta forma de terapia dirigida al BCMA. Los resultados iniciales del ensayo de fase I CARTITUDE-1, que incluyó a pacientes muy pretratados, muestran una respuesta global del 96,6%. El 67% de los participantes en el estudio experimentaron incluso una remisión completa de su enfermedad. El 76% seguían sin recidivas después de 12 meses y el 88,5% de los pacientes seguían vivos en ese momento [9].

En comparación con la terapia con anticuerpos biespecíficos, el tratamiento con células CAR-T provocó más hematotoxicidad, neurotoxicidad y síndrome de liberación de citoquinas. Sin embargo, la tasa de infecciones fue comparable en los estudios anteriores.

Un objetivo común

Aunque los mecanismos de acción y, por tanto, los efectos secundarios, la eficacia y los perfiles de seguridad difieran, el objetivo sigue siendo el mismo: la molécula BCMA. O más ampliamente: Dar esperanza a los pacientes de mieloma en situaciones hasta ahora desesperadas. Qué terapias acabarán prevaleciendo sigue estando escrito en las estrellas. Existe la posibilidad de una pronta aprobación de varias sustancias activas, por lo que esperamos la confirmación de los resultados anteriores el año que viene. Y también en el año siguiente.

Fuente: 62ª Reunión Anual de la Sociedad Americana de Hematología (ASH Annual Meeting), 5-8 de diciembre de 2020, conducta virtual.

Literatura:

Gandhi UH, et al: Resultados de pacientes con mieloma múltiple refractarios a la terapia con anticuerpos monoclonales dirigidos contra CD38. Leucemia. 2019; 33(9): 2266-2275.
Trudel S, et al: Targeting B-cell maturation antigen with GSK2857916 antibody-drug conjugate in relapsed or refractory multiple myeloma (BMA117159): a dose escalation and expansion phase 1 trial. Lancet Oncol. 2018; 19(12): 1641-1653.
Lonial S, et al. Belantamab mafodotin para el mieloma múltiple en recaída o refractario (DREAMM-2): un estudio de fase 2 de dos brazos, aleatorizado, abierto. Lancet Oncol. 2020; 21(2): 207-221.
Trudel S, et al: Resultados de la primera parte de un estudio de determinación de dosis de belantamab mafodotina (GSK2857916) en combinación con pomalidomida (POM) y dexametasona (DEX) para el tratamiento del mieloma múltiple recidivante/refractario (MMRR). 62ª Reunión Anual de la ASH Dic 2020. Resumen nº 725.
Topp MS, et al: La molécula BiTE anti antígeno de maduración de células B AMG 420 induce respuestas en el mieloma múltiple. J Clin Oncol. 2020; 38(8): 775-83.
Harrison S, et al: Estudio de fase 1 en humanos (FIH) de AMG 701, un antígeno de maduración de células B (BCMA) de vida media prolongada (HLE) BiTE ^® (captador biespecífico de células T). Molecule, en el mieloma múltiple (MM) recidivante/refractario (RR). 62ª Reunión Anual de la ASH Dic 2020. Resumen nº 181.
Garfall A., et al: Resultados actualizados de fase 1 de teclistamab, un anticuerpo biespecífico antígeno de maduración de células B (BCMA) x CD3, en mieloma múltiple recidivante y/o refractario (MMRR). 62ª Reunión Anual de la ASH Dic 2020 Resumen nº 180.
Madduri D, et al: REGN5458, un anticuerpo monoclonal biespecífico BCMA x CD3, induce respuestas profundas y duraderas en pacientes con mieloma múltiple recidivante/refractario (MMRR). 62ª Reunión Anual de la ASH Dic 2020 Resumen nº 291.
Madduri D, et al: CARTITUDE-1: Estudio de fase 1b/2 del autoleucel de ciltacabtageno, una terapia de células T con receptores de antígenos quiméricos dirigida por antígenos de maduración de células B, en mieloma múltiple recidivante/refractario. 62ª Reunión Anual de la ASH Dic 2020. Resumen nº 177.