La parálisis supranuclear progresiva de la mirada (PSP) es una enfermedad neurodegenerativa crónica y progresiva que, al igual que la enfermedad de Alzheimer, pertenece a las denominadas tauopatías. Hasta el momento, no existe ningún tratamiento causal para estas enfermedades. Los anticuerpos monoclonales contra la proteína tau se consideran una estrategia terapéutica prometedora. Un ensayo mundial de fase II [1] con el anticuerpo monoclonal tilavonemab, publicado hoy en Lancet Neurology, pone de relieve las oportunidades y los retos. “Hemos podido demostrar que el anticuerpo es seguro y que alcanza la proteína tau en el sistema nervioso central”, afirma el director del estudio, el profesor Günter Höglinger.
Todas las tauopatías tienen en común el depósito de una proteína patológica (proteína tau) en determinadas regiones cerebrales (agregados o fibrillas tau); la proteína tau también suele ser detectable en el líquido cefalorraquídeo (LCR). En ocasiones, las taupatías difieren bastante en cuanto a mecanismos bioquímicos y síntomas clínicos; sin embargo, también existen solapamientos. La clínica de la Parálisis Supranuclear Progresiva de la Mirada (PSP) es en parte similar a la de la enfermedad de Parkinson clásica, por lo que también se denomina síndrome de Parkinson atípico. Hay alteraciones de los procesos de movimiento (empobrecimiento del movimiento, inseguridad de la marcha) o de las funciones mentales (trastorno cognitivo). La PSP también se centra en la parálisis de la mirada y los trastornos del habla y la deglución. En la actualidad, el tratamiento de la PSP consiste únicamente en la gestión de los síntomas; sin embargo, debido a la investigación de los complejos mecanismos genéticos, moleculares o bioquímicos de la enfermedad, existen ahora diversos enfoques terapéuticos causales. Hasta ahora, sin embargo, ningún fármaco ha demostrado ser clínicamente eficaz.
Ahora, por primera vez, se ha publicado un estudio internacional de fase II en Lancet Neurology [1], que investigó la terapia con un anticuerpo monoclonal (tilavonemab) contra la proteína tau en pacientes con PSP. En ocho países (Alemania, Australia, Canadá, España, Estados Unidos, Francia, Italia y Japón), se examinó a casi 500 participantes en 66 clínicas, 378 fueron asignadas al azar al estudio y 120 pudieron ser evaluadas según los criterios definidos en el estudio. La aleatorización fue a doble ciego en tres grupos de igual tamaño. Los pacientes recibieron tilavonemab intravenoso de 2000 mg (n=126) o 4000 mg (n=125) o placebo (n=126) los días 1, 15 y 29; después cada 28 días durante un total de 52 semanas. Al inicio del estudio, la puntuación de los síntomas PSPRS (“Progressive Supranuclear Palsy Rating Scale”) de los pacientes fue similar en los tres grupos; el cambio en la puntuación PSPRS tras 52 semanas fue el criterio de valoración principal del estudio.
El estudio se interrumpió prematuramente tras 52 semanas (con 120 evaluaciones) según los “criterios de futilidad” predefinidos (efecto del tratamiento demasiado escaso o nulo); como resultado, no se encontraron diferencias significativas de grupo en la puntuación PSPRS entre verum y placebo. La mayoría de los participantes notificaron al menos un acontecimiento adverso durante el periodo de estudio: 111 pacientes del grupo de 2000 mg (88%) y del grupo de 4000 mg (89%), pero también 108 sujetos del grupo placebo (86%). Las caídas (como acontecimiento típico en la PSP) fueron las más frecuentes (42 en el grupo de 2000 mg; 54 en el de 4000 mg y 49 en el de placebo). Los efectos secundarios asociados a las sustancias fueron similares en los grupos de tratamiento. Nueve pacientes murieron en cada uno de los grupos de 2000 mg y 4000 mg y ocho en el grupo placebo – las muertes no estaban relacionadas con la medicación del estudio.
En ambos grupos de tilavonemab, la concentración de proteína tau libre en el líquido cefalorraquídeo disminuyó significativamente en comparación con el tratamiento con placebo (-38% con 2000 mg y -46,3% con 4000 mg). “Aunque no se pudo demostrar ningún efecto clínico del tratamiento durante las 52 semanas de duración del estudio, sí se demostró su eficacia biológica. Es decir, el anticuerpo alcanzó obviamente su diana molecular”, explica el catedrático Dr. Günter Höglinger, director de la Clínica de Neurología de la Facultad de Medicina de Hannover, primer presidente de la Sociedad Alemana de la Enfermedad de Parkinson y Trastornos del Movimiento (DPG) y autor del estudio.
Los expertos discuten varias razones de la falta de eficacia clínica del tilavonemab en este estudio. El anticuerpo se estudió por primera vez en el modelo de ratón de la tauopatía; es posible que no llegue al cerebro humano en cantidades suficientes para inhibir suficientemente la transferencia de la proteína tau extracelular entre neuronas. Es posible que el ataque de los anticuerpos en la PSP deba dirigirse a otras estructuras moleculares (epítopos) de las fibrillas tau que en el caso del tilavonemab, que se une al extremo N-terminal de la proteína tau. “En cualquier caso, el enfoque de la terapia inmunológica no debe considerarse un fracaso a pesar de la falta de eficacia clínica”, afirma el profesor Höglinger. “Los pacientes con PSP del estudio pueden haber estado en una fase demasiado avanzada de la enfermedad, la duración del tratamiento puede haber sido demasiado corta, la reducción de tau puede haber sido demasiado baja para lograr efectos terapéuticos clínicamente relevantes; un inicio más temprano de la terapia y una mayor duración del tratamiento con una dosis más alta y un epítopo más apropiado podrían posiblemente lograr un efecto clínico.” En resumen, podrían derivarse conclusiones importantes para futuras investigaciones. Además, se confirmó el perfil de seguridad.
Ya están en marcha otros estudios con tilavonemab con pacientes en las primeras fases de la enfermedad de Alzheimer. En la PSP, el anticuerpo bepranemab, que se une a la región molecular media de la proteína tau, se está probando actualmente en un ensayo de fase I. La “diana tau” para el desarrollo de terapias para la PSP y otras tauopatías sigue siendo relevante y atractiva, subraya el Prof. Höglinger a modo de conclusión; por ejemplo, ahora se ha iniciado en Alemania un estudio con un denominado oligonucleótido antisentido tau en la PSP.
[1] Höglinger GU, Litvan I, Mendonca N et al. Seguridad y eficacia del tilavonemab en la parálisis supranuclear progresiva: un ensayo de fase 2, aleatorizado, controlado con placebo y multicéntrico. Lancet Neurol 2021; DOI: https://doi.org/10.1016/S1474-4422(20)30489-0Publicación original:
