Sustitución con testosterona en hombres mayores: ¿para quién, cuándo y cómo?

El hipogonadismo es un síndrome clínico en el que la disfunción del eje hipotalámico-hipofisario-gonadal provoca una disminución de la producción de testosterona con síntomas clínicos de deficiencia de testosterona. Las patologías a nivel de los testículos provocan hipogonadismo primario, mientras que los defectos de la glándula pituitaria se denominan secundarios y los trastornos a nivel del hipotálamo hipogonadismo terciario.

Síntomas de la deficiencia de testosterona

Los síntomas y signos de la deficiencia de testosterona se dividen básicamente en dos grupos. El primer grupo, que incluye los síntomas más específicos, comprende el desarrollo sexual incompleto o retrasado; la reducción del deseo sexual (libido); la disfunción eréctil; la ginecomastia; la reducción del vello axilar, facial y púbico; la reducción del volumen testicular (<5 mL); la infertilidad; la tendencia a las fracturas con traumatismos menores; la baja densidad mineral ósea; y los sofocos. El segundo grupo de síntomas “inespecíficos” incluye signos como la disminución de la energía y la motivación, el estado de ánimo deprimido, la falta de concentración y memoria, los trastornos del sueño, la anemia leve, la disminución de la masa y la fuerza muscular, el aumento del porcentaje de grasa corporal y la disminución del rendimiento físico.

En los hombres jóvenes, el hipogonadismo se caracteriza más a menudo por síntomas del primer grupo, como la disminución de la libido y la disfunción eréctil. La causa más frecuente de esta afección es una patología testicular o hipofisaria, como la hiperprolactinemia, los adenomas hipofisarios, las enfermedades testiculares, la exposición a la radiación o afecciones genéticas como el síndrome de Klinefelter. En estos casos de “hipogonadismo clásico”, la sustitución con testosterona está indicada y se ha demostrado que mejora los síntomas clínicos.

Aunque estas entidades patológicas también existen en los hombres mayores, son causas bastante más raras de deficiencia de testosterona en comparación con los cambios relacionados con la edad (denominados funcionales). Los estudios longitudinales demostraron que los niveles de testosterona libre disminuyen con la edad a un ritmo estimado del 1% anual en todos los hombres, independientemente de los síntomas [1].

Diagnóstico de la deficiencia de testosterona

Como parte del proceso fisiológico normal de envejecimiento, se produce un descenso lento y constante de la testosterona libre, mientras que la testosterona total (ajustada al IMC) desciende sólo ligeramente.

Las concentraciones de testosterona muestran fluctuaciones circadianas muy pronunciadas, con los valores más altos por la mañana y un descenso a lo largo del día. También se demostró que los niveles de testosterona podían ser suprimidos por la ingesta de alimentos. Por lo tanto, la testosterona total debe medirse por la mañana entre las 7 y las 11 horas en estado de ayuno [2]. Es importante confirmar una concentración baja de testosterona en una segunda medición, ya que el 30% de los hombres con un nivel inicial de testosterona en el rango hipogonadal tendrán una concentración normal de testosterona sérica en la medición repetida. En consecuencia, nunca podrá diagnosticar una deficiencia de testosterona con una sola medición.

Lo ideal es utilizar la espectrometría de masas (LCMS/MS) para la medición, pero deben evitarse los inmunoensayos, ya que son muy imprecisos, especialmente a niveles bajos. En los hombres con enfermedades que alteran la globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG) (por ejemplo, cirrosis hepática) o en los que la testosterona total está cerca del límite inferior del intervalo de referencia (8 -12 nmol/L), la testosterona libre debe calcularse a partir de la testosterona total, la SHBG y la albúmina. Una dificultad particular en el diagnóstico del hipogonadismo ha sido la gran variabilidad y la falta de comparabilidad de los valores de referencia entre los distintos laboratorios. En este contexto, se midieron los niveles de testosterona de cuatro grandes estudios de cohortes de Europa y EE.UU. utilizando el mismo método LCMS/MS para establecer un intervalo de referencia armonizado y uniforme. Se estableció un rango normal armonizado, que se sitúa entre 9,2 -33 nmol/L (264 – 916 ng/dL) en hombres sanos no obesos [3]. En general, puede concluirse que cuanto más bajo sea el nivel de testosterona, más probable es que los síntomas del paciente puedan explicarse por un hipogonadismo real.

Dado que el eje hipotalámico-hipofisario-gonadal se suprime durante la inflamación sistémica, no se debe comprobar la deficiencia de testosterona cuando un paciente padece o se está recuperando de una enfermedad aguda o está tomando medicamentos de corta duración (por ejemplo, opiáceos) que también suprimen las concentraciones de testosterona.

Efectos de la terapia con testosterona

Hoy en día, los geles tópicos de testosterona, que deben aplicarse a diario y por tanto pueden dosificarse más finamente, se utilizan principalmente para la terapia de sustitución. Además, la administración intramuscular sigue siendo muy habitual. Con el undecanoato de testosterona de acción prolongada, sólo es necesario administrarlo cada 12 semanas una vez que ha alcanzado el estado estacionario.

Una serie reciente de ensayos con testosterona (ensayos T) en los que participaron hombres mayores de 65 años con un nivel sérico de testosterona <9,5 nmol/L descubrió que el tratamiento tópico con testosterona durante un año producía una mejora de la densidad ósea en comparación con el placebo [4] y puede mejorar la anemia leve preexistente [5]. Sin embargo, la sustitución por testosterona no tuvo ningún efecto sobre el declive del rendimiento mental relacionado con la edad [6]. Como era de esperar, los hombres tratados con testosterona informaron de una mejora moderada de la libido y la función eréctil, pero sin efectos visibles en el rendimiento físico o la vitalidad [7].

Bajo terapia de testosterona, la testosterona y el hematocrito deben medirse después de 3 a 6 meses (dependiendo de la formulación) y después de 12 meses y anualmente a partir de entonces. El objetivo debe ser mantener la concentración de testosterona en el rango medio normal durante el tratamiento.

Además, en los hombres hipogonadales de entre 55 y 69 años de edad a los que se les está considerando una terapia con testosterona y tienen una esperanza de vida de más de 10 años, deben evaluarse los beneficios y los riesgos del cribado del cáncer de próstata (determinación del antígeno prostático específico, PSA) a pesar de la falta de datos claros de un riesgo de cáncer de próstata.

Si el objetivo del tratamiento es inducir o restaurar la fertilidad, los hombres con hipogonadismo prepuberal necesitan sobre todo la sustitución de FSH y LH (gonadotropina coriónica humana o LH recombinante), mientras que los hombres con hipogonadismo pospuberal suelen necesitar únicamente la sustitución de LH.

La deficiencia funcional de testosterona puede observarse a menudo en la obesidad y el síndrome metabólico. En este caso, la modificación del estilo de vida y la reducción de peso deben ser siempre el primer enfoque, tras lo cual se observará normalmente una normalización de los niveles de testosterona [8].

Sin embargo, muchos síntomas inespecíficos que suelen tratarse con testosterona se deben al envejecimiento normal o a patologías para las que existen terapias más eficaces, así como más seguras. Por ejemplo, la depresión debe tratarse con antidepresivos, no con testosterona, la disfunción eréctil debe tratarse en consecuencia con inhibidores de la fosfodiesterasa en primer lugar. Un metaanálisis de 40 estudios de sólo encontró correlaciones débiles entre la testosterona baja y los síntomas inespecíficos. Los síntomas asociados a una testosterona baja también están relacionados con enfermedades crónicas, factores psicógenos y el abuso de sustancias [9]. La disfunción eréctil se asocia, por ejemplo, a la diabetes mellitus, la disfunción vascular y las enfermedades neurológicas, todas ellas frecuentes en los hombres mayores.

¿Existen riesgos cardiovasculares?

Los estudios realizados hasta la fecha sobre los efectos cardiovasculares de la testosterona son contradictorios. Aunque los grandes estudios epidemiológicos han demostrado un aumento del riesgo tromboembólico en los primeros meses de terapia, también hay estudios prospectivos de cohortes que muestran una disminución del riesgo cardiovascular en los hombres que siguen una terapia con testosterona. Sin embargo, estos estudios observacionales conllevan el riesgo de sesgo, ya que no hubo administración aleatoria. Por lo tanto, podría ser que los médicos se hayan limitado a prescribir testosterona a hombres más sanos o hayan evitado prescribirla en hombres con comorbilidades. En este contexto, sólo un ensayo aleatorizado a gran escala para comprobar la seguridad cardiovascular de la terapia de sustitución con testosterona podrá, en última instancia, responder con certeza a la cuestión de los efectos cardiovasculares. De los ensayos T aleatorizados se desprende que existe un aumento de las placas no calcificadas en las coronarias con la terapia de testosterona, pero esto no equivale ciertamente a un aumento del riesgo cardiovascular y, por tanto, es sólo un marcador sustitutivo. Afortunadamente, por fin está en marcha el tan esperado estudio TRAVERSE a gran escala (clinicaltrials.gov NCT03518034), que incluirá un total de unos 6000 pacientes con deficiencia de testosterona a los que se hará un seguimiento durante unos 5 años. Mientras se carezca de datos concluyentes, debe practicarse un uso crítico y cuidadosamente considerado de la testosterona.

Resumen

La sustitución con testosterona sólo debe iniciarse si puede diagnosticarse una deficiencia clara de testosterona y existen síntomas de hipogonadismo. El síndrome de Klinefelter, la insuficiencia hipofisaria, la hiperprolactinemia o la exposición a la radiación pueden provocar una deficiencia “clásica” de testosterona con sofocos, pérdida de libido, infertilidad, osteoporosis y disminución del rendimiento. En los hombres mayores u obesos con el llamado hipogonadismo “funcional”, la indicación de la terapia con testosterona es más difícil. Muchos síntomas son inespecíficos, por lo que la terapia sólo debe iniciarse cuando los niveles de testosterona sean claramente demasiado bajos y se hayan sopesado los beneficios y los riesgos. Al aclarar una deficiencia de testosterona, siempre es clínicamente relevante considerar la presencia de otras causas de las molestias del paciente. Es de esperar que el estudio TRAVERSE responda en los próximos años a las incertidumbres anteriores, especialmente en lo que respecta a los efectos cardiovasculares de la testosterona.

Mensajes para llevarse a casa

En general, los síntomas de la deficiencia de testosterona son relativamente inespecíficos. Los síntomas más específicos de la deficiencia de testosterona son la disminución de la libido, la disfunción eréctil, la ginecomastia, la disminución del vello corporal y la tendencia a las fracturas.
El diagnóstico de laboratorio de la deficiencia de testosterona requiere al menos dos mediciones de testosterona total por la mañana en ayunas.
La deficiencia funcional de testosterona se encuentra a menudo en el contexto de la obesidad o el síndrome metabólico.
Una vez realizado el diagnóstico de deficiencia de testosterona, debe evaluarse la causa (hipogonadismo primario frente a secundario).
Hasta el momento, no pueden descartarse los efectos secundarios cardiovasculares de la terapia a largo plazo con testosterona.

Literatura:

Camacho EM, et al.: Los cambios asociados a la edad en la función hipotálamo-hipofisario-testicular en hombres de mediana y avanzada edad se ven modificados por el cambio de peso y los factores del estilo de vida: resultados longitudinales del Estudio Europeo sobre el Envejecimiento Masculino. Eur. J. Endocrinol. 168, 445-455 (2013).
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Travison TG, et al: Intervalos de referencia armonizados para los niveles de testosterona circulante en hombres de cuatro estudios de cohortes en Estados Unidos y Europa J Clin Endocrinol Metab. 102, 1161-1173 (2017).
Snyder PJ, et al: Effect of testosterone treatment on volumetric bone density and strength in older men with low testosterone a controlled clinical trial. JAMA Intern. Med. 177, 471-479 (2017).
Roy CN, et al. Asociación de los niveles de testosterona con la anemia en hombres mayores un ensayo clínico controlado. JAMA Intern. Med. 177, 480-490 (2017).
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Snyder PJ, et al: Efectos del tratamiento con testosterona en hombres mayores.
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Millar AC, et al: Predicción de la testosterona baja en hombres que envejecen: una revisión sistemática. Cmaj 188, E321-E330 (2016).