Terapia sistémica en transición

Hasta ahora, el tratamiento sistémico de la dermatitis atópica se ha visto ensombrecido por los riesgos de los efectos secundarios. El dupilumab, un biológico que ha demostrado ser muy eficaz y seguro, está disponible como alternativa para los adultos con dermatitis atópica de moderada a grave desde el año pasado. La aprobación en el mercado de este anticuerpo monoclonal ha cambiado significativamente el espectro terapéutico para esta indicación.

A diferencia de las opciones terapéuticas sistémicas convencionales, los biológicos influyen específicamente en determinados procesos celulares, lo que reduce el riesgo de efectos secundarios. El dupilumab es el primer biológico que modifica eficazmente la fisiopatología de las enfermedades alérgicas mediadas por Th2 y tiene un buen perfil de seguridad [1]. Hasta la aprobación en el mercado de este anticuerpo monoclonal, las terapias sistémicas para la dermatitis atópica de moderada a grave se limitaban a glucocorticoides orales, ciclosporina y sustancias fuera de indicación (por ejemplo, azatioprina, micofenolato mofetil, metotrexato) [2]. Los glucocorticoides orales muestran un efecto claro, pero no se recomienda un tratamiento a largo plazo debido a los riesgos de efectos secundarios (por ejemplo, atrofia cutánea y muscular, osteoporosis, aumento de los niveles de azúcar en sangre). La ciclosporina amortigua la respuesta inmunitaria y, por tanto, también inhibe el proceso inflamatorio. Este principio activo también puede provocar efectos secundarios indeseables cuando se toma durante un periodo de tiempo prolongado (por ejemplo, deterioro de la función renal). La terapéutica fuera de indicación (por ejemplo, azatioprina, micofenolato mofetilo, metotrexato) se utiliza a veces en adultos cuando otro tratamiento no es eficaz debido a una respuesta insuficiente o a efectos secundarios.

Los procesos mediados por células Th2 como diana terapéutica del dupilumab

El riesgo de efectos secundarios se reduce mediante una intervención específica en el proceso de la enfermedad. Dado que los biológicos no pueden ser absorbidos por la mucosa del tracto gastrointestinal debido a su estructura, no se toman en forma de comprimidos sino que se inyectan por vía subcutánea. Dupilumab (Dupixent®) [3] está disponible como jeringa precargada en la dosis prescrita y puede ser autoadministrado por los pacientes tras instrucción médica. El compuesto, producido a partir de células de ovario de hámster chino mediante tecnología de ADN recombinante, es un anticuerpo monoclonal IgG4 humano que se une a la subunidad alfa del receptor de IL4, inhibiendo las vías de señalización IL4/IL13 [4]. Esta regulación a la baja de los procesos inflamatorios mediados por Th2 hace que el dupilumab sea eficaz en diversas enfermedades alérgicas [5]. Las respuestas inmunitarias mediadas por células auxiliares de tipo 2 (Th2) desempeñan un papel importante en la patogénesis de la dermatitis atópica al secretar cantidades excesivas de IL4 e IL13. Estas dos citocinas estimulan la formación de anticuerpos IgE, lo que provoca una reacción inflamatoria de defensa frente a los irritantes. Como resultado, puede desarrollarse un círculo vicioso de barrera cutánea alterada, penetración de irritantes, inflamación, picor y rascado insoportables y mayores daños en la piel. Los daños muy graves en la piel pueden provocar una inflamación crónica (visión general 1) y puede producirse una reducción secundaria de la función de barrera debido a la inflamación, que se basa en una interacción dependiente de la fase entre los queratinocitos, las células dendríticas, los mastocitos cutáneos y las células T con las correspondientes citocinas proinflamatorias [2]. A nivel molecular, el dupilumab provocó una reducción de la firma de más de 800 genes implicados en la dermatitis atópica, incluidos los de las quimiocinas Th2, la proliferación de células T y las células dendríticas [6]. La investigación sobre las diferentes dianas celulares del dupilumab sigue en curso [1].

Tratamiento adaptado a la gravedad

La dermatitis atópica se basa en una patogenia multifactorial [7]: Existen disposiciones genéticas con respecto a una alteración de la función de barrera epidérmica y a disregulaciones complejas del sistema inmunitario ya mencionadas con tendencia a desarrollar una sensibilización mediada por IgE. (Fig.1). Entre los factores exógenos desencadenantes se encuentran las sustancias irritantes (por ejemplo, los productos de limpieza), el contacto prolongado o repetido con el agua, la temperatura elevada del aire y la sudoración, y los factores psicosociales estresantes [7]. La gravedad de los síntomas puede variar mucho entre individuos y en las distintas fases de la enfermedad. Aproximadamente la mitad de los afectados experimentan eccemas de moderados a graves al menos una parte del tiempo [8]. Las formas muy graves de neurodermatitis afectan a cerca del 8% de los pacientes. Para adaptar la terapia al curso de la enfermedad de la mejor manera posible, es necesaria una evaluación de los síntomas, teniendo en cuenta información objetiva y subjetiva. Los instrumentos de medición validados SCORAD (Scoring Atopic Dermatitis) y EASI (Eczema Area and Severity Index) son adecuados para registrar el grado de gravedad y medir la progresión en la práctica clínica diaria [2]. (Fig. 2). El picor, a menudo insoportable y persistente, es percibido como especialmente angustioso por la mayoría de los pacientes con dermatitis atópica grave y puede conducir a un ciclo de prurito-rascado. Para captar las distintas dimensiones del deterioro de la calidad de vida, puede utilizarse el Índice de Calidad de Vida Dermatológica (DLQI). Especialmente en las formas graves de dermatitis atópica, la terapia tópica por sí sola no suele ser suficiente, por lo que es necesario un tratamiento sistémico. La prescripción de agentes sistémicos administrados por vía oral o subcutánea se sitúa en el nivel 4 del esquema de niveles aún vigente [2]:

Fase 1: Piel seca: terapia básica tópica/cuidados de la piel; evitar o reducir los factores provocadores.
Estadio 2: Eccema leve: medidas requeridas del estadio 1 más agentes antipruriginosos y antiinflamatorios; glucocorticoides tópicos leves y/o (a partir de los 3 años de edad) inhibidores tópicos de la calcineurina.
Estadio 3: Eccema moderado: medidas requeridas de los estadios 1-2 más glucocorticoides tópicos (clase 2 a 3) y/o (a partir de los 3 años) inhibidores tópicos de la calcineurina.
Estadio 4: Eccema grave persistente: medidas necesarias de los estadios 1-3 más terapia inmunomoduladora sistémica (comprimidos/inyecciones para regular el sistema inmunitario).

Literatura:

Harb H, Chatila TA: Mecanismos del Dupilumab. Alergia clínica y experimental 2020; 50(1): 5-14. https://doi.org/10.1111/cea.13491
AWMF: Directriz Neurodermatitis [eccema atópico; dermatitis atópica] Fase de desarrollo: S2k. Número de registro AWMF: 013-027 Versión larga, www.awmf.org
Compendio suizo de medicamentos: Dupixent, www.compendium.ch
Agencia Europea de Medicamentos: Dupixent. Información sobre el producto, resumen de las características del producto, www.ema.europa.eu
Del Rosso JQ: Terapias con anticuerpos monoclonales para la dermatitis atópica: ¿dónde nos encontramos ahora en el espectro del tratamiento de la enfermedad? J Clin Aesthet Dermatol. 2019;12(2): 39-41.
Hamilton JD, et al: El dupilumab mejora la firma molecular en la piel de pacientes con dermatitis atópica de moderada a grave. J Allergy Clin Immunol 2014; 134(6): 1293-1300.
Trautmann A, et al: Eccema atópico. Allergologie in Klinik und Praxis 2018, DOI: 10.1055/b-0037-147082, www.thieme-connect.de
Deutsche Haut- und Allergiehilfe e.V., www.dha-schwere-neurodermitis.de
Gandhi NA, et al: Targeting key proximal drivers of type 2 inflammation in disease. Nat Rev Drug Discov 2015; 15: 35-50.
Noda, et al: La revolución traslacional y el uso de productos biológicos en pacientes con enfermedades inflamatorias de la piel. J Allergy Clin Immunol 2015; 135: 324-336.