Nueva aprobación del campo de la medicina molecular de precisión

La terapia combinada dirigida con encorafenib y binimetinib está disponible desde hace poco en Suiza para adultos con melanoma no resecable o metastásico con una mutación ^BRAFV600. La aprobación se basa en el estudio Columbus, en el que se cumplieron el criterio de valoración primario de supervivencia sin progresión, así como varios criterios de valoración secundarios.

Esto amplía el espectro terapéutico para esta indicación con una opción eficaz y al mismo tiempo tolerable, como demostró en una conferencia de prensa organizada por Pierre Fabre el Prof. Dr. med. Reinhard Dummer, subdirector clínico de la Clínica de Dermatología y jefe del Centro de Tumores Cutáneos del Hospital Universitario de Zúrich y primer autor del estudio COLUMBUS relevante para la aprobación, basándose en datos actuales. La inhibición de BRAF-MEK ^(BRAFTOVI® y ^MEKTOVI®) se aprobó en EE.UU. en julio de 2018 y en la UE dos meses después. Desde diciembre de 2019, la terapia combinada también está disponible en Suiza [1–3]. Tras un largo periodo sin avances significativos en el campo de la investigación de opciones de tratamiento para el melanoma con mutación de BRAF, varios inhibidores de BRAF y MEK, así como inmunoterapias, han recibido autorización de comercialización en Europa desde 2011. La terapia combinada encorafenib/binimetinib, que ahora también está disponible en Suiza, ha demostrado ser eficaz y tolerable en el melanoma avanzado con mutación ^BRAFV600. Se trata de otro hito en el avance de las opciones de tratamiento en medicina de precisión molecular oncológica, que ha mejorado significativamente las probabilidades de supervivencia de los afectados.

La combinación produce mejores efectos que la monoterapia

La eficacia y la seguridad se probaron en el ensayo aleatorizado, abierto y controlado activamente de fase III COLUMBUS [4]. Se incluyeron 577 pacientes con melanoma maligno localmente avanzado, irresecable o metastásico con ^mutación BRAFV600 (subtipo V600 E o K). Encorafenib 450 mg (una vez al día) y binimetinib 45 mg (dos veces al día) se compararon con encorafenib 300 mg (una vez al día) en monoterapia y vemurafenib 960 mg (dos veces al día) en monoterapia. El Prof. Dummer, jefe y primer autor del estudio COLUMBUS, subraya que la dosis mucho mayor de encorafenib es posible cuando se combina con el inhibidor de MEK porque, a diferencia de la monoterapia, no se produce un aumento de los efectos secundarios dependiente de la dosis, lo que puede explicarse por el mecanismo biológico de una activación paradójica de la vía de transducción de señales [1]. La asignación aleatoria a los tres brazos de tratamiento se realizó en una proporción 1:1:1. Aunque se permitió el pretratamiento con inmunoterapia en el contexto avanzado/metastásico, más del 90% de los pacientes recibieron la terapia de primera línea del estudio, explicó el profesor Dummer [1,4].

Resultados del estudio COLUMBUS

El criterio de valoración primario fue la supervivencia libre de progresión (SLP) tras la evaluación central con terapia combinada en comparación con la monoterapia con vemurafenib. El principal criterio de valoración secundario fue la SLP con la terapia combinada en comparación con la monoterapia con encorafenib y vemurafenib. Con una mediana de SLP bajo terapia combinada dirigida de 14,9 meses, el encorafenib más binimetinib fue significativamente superior a la monoterapia con vemurafenib (7,3 meses) (HR: 0,54; IC 95%: 0,41-0,71; p<0,0001) y también fue mejor que el tratamiento con encorafenib solo (9,6 meses; HR: 0,68; IC 95%: 0,52-0,90; p<0,007) [4].

Se observó que la supervivencia global (SG) era de una mediana de 33,6 meses con la combinación, en comparación con una mediana de 16,9 meses con vemurafenib (HR: 0,61; IC 95%: 0,47-0,79; p nominal<0,0001) [5]. Los datos también dejan claro que las inmunoterapias posteriores no parecieron influir en los resultados de SG del estudio, ya que la monoterapia con vemurafenib en el brazo de comparación proporcionó resultados muy coherentes con los de estudios anteriores, señaló el Prof. Dummer. La mediana de la supervivencia global, la mediana del intervalo libre de progresión y la tasa de respuesta son muy consistentes en los tres grandes ensayos con vemurafenib como control (COLUMBUS I, COMBI-v, coBRIM) [1].

Buenos datos a largo plazo durante un periodo de cuatro años 

En un seguimiento reciente presentado en el congreso de la ASCO, los datos se evaluaron de nuevo tras 48,8 meses de seguimiento [6]. La diferencia en la mediana de la SLP se mantuvo constante en comparación con las evaluaciones anteriores en 14,9 frente a 7,3 meses (HR: 0,51; IC 95%: 0,39-0,67) [4,5]. La SG bajo terapia combinada fue de una mediana de 33,6 meses (IC 95%: 24,4-39,2). Por el contrario, los pacientes sobrevivieron una mediana de 16,9 meses (IC 95%: 14,0-24,5) en monoterapia con vemurafenib. “Durante el periodo de observación más largo, de cuatro años, muestra que las curvas de supervivencia de ^BRAFTOVI® más ^MEKTOVI® y vemurafenib permanecen claramente separadas”, explicó Dummer. En general, la probabilidad de supervivencia a los cuatro años fue del 39% frente al 25% (HR: 0,61; IC 95%: 0,48-0,79).

Los acontecimientos adversos más frecuentes (todos los grados) bajo la terapia combinada permanecieron casi sin cambios después de cuatro años. Fueron náuseas (44%), diarrea (39%), vómitos (32%), fatiga (30%), artralgia (29%), elevación de la creatina fosfoquinasa (26%), cefalea (26%) y estreñimiento (25%). Las manifestaciones típicas de la sustancia que requieren un seguimiento regular, como el aumento de la fotosensibilidad o la pirexia, se observaron con una frecuencia bastante baja con encorafenib más binimetinib [6]. Otros efectos secundarios, especialmente las reacciones cutáneas inducidas por los inhibidores de BRAF, también son menos pronunciados en la terapia combinada que en la monoterapia [1]. El Prof. Dummer añadió: “Los efectos secundarios de la terapia combinada son bien manejables en la práctica”.

La esperanza de vida es mayor que con las opciones de tratamiento anteriores

Hasta hace 10 años, podía esperarse una mediana de supervivencia global de sólo 8,5 meses a pesar de la terapia, lo que ha cambiado desde entonces [7,8]. “La supervivencia a largo plazo se está convirtiendo cada vez más en un objetivo terapéutico realista”, subrayó el Prof. Dummer. Además de los inhibidores de los puntos de control inmunitarios, la introducción de los inhibidores de BRAF y MEK hace unos años supuso un hito para el pronóstico de los pacientes afectados: esta opción terapéutica se ha consolidado. La combinación de inhibidores de BRAF y MEK mejora las tasas de respuesta, así como la supervivencia global, con una reducción de muchas toxicidades en comparación con la monoterapia, lo que permite una larga duración del tratamiento a dosis de alta intensidad [9,10].

Fuente: Pierre Fabre

Literatura:

1. Dummer R: Conferencia, Prof. Dr. med. Reinhard Dummer, Hospital Universitario de Zúrich, Clínica de Dermatología,
2. Stv. Director de la Clínica y Jefe del Centro de Cáncer de Piel, Pierre Fabre Press fireside chat, 12.12.2019
3. Información especializada ^BRAFTOVI®, en www.swissmedicinfo.ch, último acceso 06.01.2020.
4. Información técnica ^MEKTOVI®, en www.swissmedicinfo.ch, último acceso 06.01.2020.
5. Dummer R, et al: Encorafenib más binimetinib frente a vemurafenib o encorafenib en pacientes con melanoma mutante para BRAF (COLUMBUS): un ensayo de fase 3 multicéntrico, abierto y aleatorizado. Lancet Oncol 2018; 19(5): 603-615.
6. Dummer R, et al: Supervivencia global en pacientes con melanoma mutante para BRAF que reciben encorafenib más binimetinib frente a vemurafenib o encorafenib (COLUMBUS): un ensayo multicéntrico, abierto, aleatorizado, de fase 3. Lancet Oncol 2018; 19(10): 1315-1327.
7. Liszkay G, et al: Actualización sobre la supervivencia global en COLUMBUS: Un ensayo aleatorizado de fase III de encorafenib (ENCO) más binimetinib (BINI) frente a vemurafenib (VEM) o ENCO en pacientes con melanoma mutante BRAF V600. J Clin Oncol 2019; 37 (suppl): Abstr 9512 y presentación de póster.
8. Long GV, et al: Asociaciones pronósticas y clinicopatológicas del BRAF oncogénico en el melanoma metastásico J Clin Oncol 2011; 29(10): 1239-1246.
9. Michielin O, Hoeller C: Ganando impulso: nuevas opciones y oportunidades para el tratamiento del melanoma avanzado. Cancer Treat Rev 2015; 41: 660-670.
10. Dummer R, et al: Las directrices suizas actualizadas de 2016 para el tratamiento y seguimiento del melanoma cutáneo. Swiss Med Wkly 2016; 146: w14279
11. Directrices de la ESMO sobre el melanoma. Actualización 2019. Ann Oncol 2019; doi:10.1093/annonc/mdz411
12. Narayanan DL, et al: Radiación ultravioleta y cáncer de piel. Int J Dermatol 2010; 49: 978-986.
13. Liga Suiza contra el Cáncer. Cáncer en Suiza: cifras importantes, a diciembre de 2018; www.krebsliga.ch/ueber-krebs/, último acceso 28.11.2019.
14. Schadendorf D, et al: Melanoma. Lancet 2018; 392: 971-984.
15. Arozarena I, Wellbrock C: Superación de la resistencia a los inhibidores de BRAF. Ann Transl Med 2017; 5: 387.

DERMATOLOGIE PRAXIS 2020; 30(1): 32-33 (publicado el 23.2.20, antes de impresión).