Síndrome antifosfolípido – una actualización

La enfermedad autoinmune sistémica APS (síndrome antifosfolípido) se caracteriza principalmente por manifestaciones trombóticas. Al tratarse de una trombofilia adquirida, está indicada la tromboprofilaxis con fármacos variables.

El síndrome antifosfolípido (SAF) es una enfermedad autoinmune sistémica caracterizada por la aparición de trombosis venosas y/o arteriales y/o complicaciones del embarazo [1]. La patogénesis del APS se basa en la presencia de anticuerpos dirigidos contra una variedad de complejos fosfolípido/proteína [2]. El descubrimiento y conocimiento de estos componentes abarca varias décadas (Tab. 1).

El patomecanismo de cómo los anticuerpos antifosfolípidos (aPL) conducen a la activación de la coagulación es multifactorial (Tab. 2). Existen diferentes enfoques de estudios en humanos y animales que demuestran la implicación de la aPL [2]. El APS puede darse de forma aislada (APS primario) o en el contexto de otras enfermedades autoinmunes (por ejemplo, LES, neoplasias malignas). Una forma poco frecuente pero muy grave del APS es el síndrome antifosfolípido catastrófico con afectación simultánea de tres o más sistemas orgánicos [3].

Anticuerpos antifosfolípidos (aPL)

Los anticuerpos antifosfolípidos son un grupo heterogéneo de anticuerpos adquiridos que se dirigen contra complejos fosfolípido-proteína y muestran una gran afinidad por las superficies cargadas negativamente. Los antígenos (proteínas) diana más importantes incluyen la β2-glicoproteína-I (β2-GPI) y la protrombina. También se han descrito otros antígenos como la proteína C activada, la proteína S, la anexina V, las LDL oxidadas y el factor XII (Fig. 1) [2,4]. Las interacciones de los aPL en las superficies fosfolípidas cargadas negativamente provocan diversas reacciones como la inhibición de la regulación hemostática (por inhibición de la proteína C o la antitrombina, o desplazamiento de la anexina V de los tromfoblastos en la placenta), la activación de las plaquetas (por estimulación del tromboxano A2), la regulación al alza de las moléculas de adhesión y el factor tisular en las células endoteliales, y la activación del complemento. (Tab.2).

Los aPL pueden provocar una prolongación del tiempo de coagulación en las pruebas de coagulación dependientes de fosfolípidos (por ejemplo, Quick/INR o APTT), ya que interfieren o bloquean los fosfolípidos del complejo protrombinasa necesarios para el curso de la cascada de coagulación. Este fenómeno in vitro dio lugar al nombre equívoco de “anticoagulante lúpico” en 1952, cuando se observó este efecto “anticoagulante” en pacientes con lupus eritematoso en pruebas de laboratorio.

Criterios de clasificación

Los criterios de clasificación del SPG se formularon por primera vez durante un taller celebrado en Sapporo (Japón) en 1998 y se revisaron en 2005 en el “11º Congreso Internacional sobre Anticuerpos Antifosfolípidos” celebrado en Sídney [5,6]. Así pues, se requiere un criterio clínico (trombosis venosa y/o arterial en la micro o macrocirculación y complicaciones obstétricas) más un criterio de laboratorio (dos positivos en un plazo de 12 semanas para el anticoagulante lúpico, el anticuerpo anticardiolipina o el anticuerpo anti-β2GPI) para definir el APS definitivo (tab. 3).

Diagnóstico del SPG

Para la detección de aPL (LA, aCL-IgG /-IgM, β2GPI-IgG/-IgM), se combinan varios métodos de prueba según las recomendaciones internacionales [7,8]. Básicamente, los anticoagulantes lúpicos se identifican funcionalmente mediante pruebas de coagulación. Los anticuerpos aCL y β2GPI, por su parte, se detectan inmunológicamente, mediante ELISA o ensayo de quimioluminiscencia. La determinación de aPL dos veces a intervalos de al menos doce semanas es necesaria para evitar la detección de cualquier anticuerpo transitorio que pueda producirse, por ejemplo, en el contexto de infecciones. La figura 2 ilustra el algoritmo de diagnóstico, que pretende ilustrar la complejidad de los pasos diagnósticos en casos de sospecha de APS.

Pruebas de coagulación – Anticoagulante lúpico: La Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia (ISTH) define una estrategia de tres etapas en dos procedimientos de prueba de LA diferentes cada uno [7]:

1. Prueba de detección: prolongación del tiempo de coagulación dependiente de fosfolípidos (>percentil 99);
2. Prueba mixta: Confirmación de un inhibidor de acción inmediata y exclusión de una deficiencia del factor de coagulación;
3. Prueba de confirmación: Confirmación de que el inhibidor es fosfolípido-dependiente. El tercer paso es necesario para garantizar que el inhibidor no se dirige contra un factor de coagulación específico.

Pruebas inmunológicas – aCL/aβ2GPI-ELISA: Además de las pruebas de coagulación, los anticuerpos aPL (aCL-IgG e -IgM así como aβ2GPI-IgG e -IgM) se determinan inmunológicamente mediante ELISA. Dadas las propiedades variables de los antígenos y la falta de materiales de referencia, la normalización de los sistemas de prueba es muy difícil. Los títulos de anticuerpos IgG e IgM se expresan en unidades GPL y MPL normalizadas internacionalmente. Los resultados positivos se definen como títulos ≥40 unidades GPL/MPL (U/ml) o ≥99º percentil del método respectivo [8].

Aunque las pruebas anti-β2GPI tienen una mayor especificidad con respecto a la trombogenicidad que el aCL, tampoco están aún suficientemente estandarizadas. Los métodos de prueba que utilizan como antígeno el dominio 1 recombinante de la β2GPI, es decir, el epítopo de unión a la aPL, se consideran prometedores [9,10]. Trabajos recientes han demostrado que los anticuerpos dirigidos contra este epítopo están más fuertemente asociados a los síntomas clínicos. Sin embargo, se necesitan más esfuerzos para lograr una mejor estandarización de los diferentes métodos de prueba, así como una mejor caracterización de los aPL clínicamente relevantes.

Clínica

El APS es una enfermedad multiorgánica con múltiples manifestaciones, que se clasifica como una trombofilia adquirida. El cuadro clínico se caracteriza por trombosis arteriales y/o venosas recurrentes de pequeños o grandes vasos con localización típica o atípica, así como complicaciones vasculares del embarazo. Además, se han descrito otras manifestaciones clínicas, como disfunción neurológica (epilepsia, demencia), síntomas dermatológicos (livedo reticularis/racemosa, necrosis acral), cardiopatía valvular (endocarditis trombótica no bacteriana) e infarto de miocardio, Enfermedades renales (trombosis de la arteria renal/vena renal, microangiopatía trombótica), enfermedades oculares (amaurosis fugax, oclusiones de vasos retinianos y/o coroideos) y trombocitopenias. En estos cuadros clínicos no siempre está claro si los aPL representan un epifenoma o están implicados patogénicamente.

Indicación: el cribado de aPL debe iniciarse si existe una alta probabilidad de presencia de APS en función de un criterio clínico (tab. 3) . No se recomienda el cribado no selectivo de aPL en individuos asintomáticos dada la baja especificidad de los sistemas de prueba.

El diagnóstico del APS se basa en la detección repetida de LA, aCL o aβ2GPI a intervalos de 12 semanas, como se ha mencionado anteriormente. El perfil de aPL (isotipo y número de pruebas positivas) también puede utilizarse para evaluar el riesgo y la fiabilidad de los resultados [11]. Se demostró que el 98% de los pacientes triple positivos, el 84% de los doble positivos y el 40% de los unipositivos seguían siendo positivos después de doce semanas. Estos datos subrayan que el perfil triple positivo es un resultado de laboratorio sólido. Además, un perfil triple positivo corresponde a una clasificación para APS de alto riesgo, mientras que un perfil doble o único positivo corresponde a un riesgo moderado o bajo de APS, respectivamente.    

Terapia

La estrategia de tratamiento cuando se detecta una aPL depende principalmente de si se trata de pacientes asintomáticos con sólo hallazgos de laboratorio positivos o de pacientes sintomáticos con complicaciones manifiestas. Para los pacientes asintomáticos, se aplica la misma recomendación de tromboprofilaxis que para los demás pacientes con trombofilia. Sin embargo, en el caso de un APS manifiesto con los síntomas correspondientes, hay que distinguir si se trata de la forma primaria o secundaria. En el caso de un APS primario sin evidencia de otra enfermedad subyacente, la terapia se dirige únicamente a prevenir complicaciones posteriores de la trombosis. En el caso del APS secundario, el primer paso es tratar la enfermedad subyacente o minimizar los factores de riesgo típicos de complicaciones cardiovasculares, en paralelo al tratamiento del síndrome trombótico.  

Anticoagulación (AAS, AVK, NOAK): En pacientes con APS y trombosis venosa, se recomienda una terapia inicial con heparina no fraccionada (HNF) o de bajo peso molecular (HNM), seguida de una terapia a largo plazo con antagonistas de la vitamina K (AVK). Debido al alto riesgo de trombosis recurrente (dependiendo, entre otras cosas, de si el paciente pertenece al grupo de alto riesgo con un resultado triple positivo de aPL) tras el cese de la anticoagulación oral, la anticoagulación oral a largo plazo con INR objetivo 2-3 es la terapia de elección en la mayoría de los casos, al menos mientras el resultado del laboratorio siga siendo positivo [12]. Esto reduce significativamente las recurrencias tromboembólicas. Sin embargo, en algunos casos resulta insuficiente. En tales casos, puede considerarse una terapia a largo plazo con HNM o elevar el INR objetivo a 3-4.

Los pacientes con trombosis arterial o los pacientes con APS triple positivo que presentan un alto riesgo de acontecimientos tromboembólicos se benefician más de la anticoagulación sistémica que de los agentes antiplaquetarios. La anticoagulación de por vida está indicada en estos pacientes.

El uso de los nuevos anticoagulantes orales directos (NOAK) es controvertido [12]. Los NOAK no requieren controles de laboratorio y se ha comprobado que son al menos tan eficaces y seguros como los AVK o los HNM en el tratamiento o la prevención de la tromboembolia venosa y arterial. Sin embargo, estudios prospectivos y retrospectivos han demostrado que los NOAK son menos eficaces que la warfarina en pacientes con APS de alto riesgo [13,14]. La base actual de pruebas sobre el uso y la eficacia de los NOAK en pacientes con APS es aún insuficiente y se necesitan estudios prospectivos adicionales para evaluar su valor en el APS.

La anticoagulación en mujeres con complicaciones recurrentes del embarazo debidas al APS tiene como objetivo preservar el feto o aumentar la tasa de nacidos vivos. Para el tratamiento de mujeres embarazadas, se recomienda una combinación de HNM en dosis subterapéutica (1×100 E/kgKG/día) y aspirina (1×100 mg/día). La anticoagulación debe iniciarse lo antes posible tras la confirmación del embarazo y debe continuarse hasta seis semanas después del parto.

Inmunosupresión: El tratamiento con inmunosupresores además de la anticoagulación está indicado principalmente en presencia de APS secundario, trombocitopenia o síndrome antifosfolípido catastrófico (CAPS). También se está debatiendo el uso de inmunosupresores en el APS para la profilaxis de nuevos episodios tromboembólicos, ya que la inmunosupresión influye favorablemente en los títulos elevados de aPL y, por tanto, podría dar lugar a una menor incidencia de oclusión vascular. Sin embargo, no se dispone de recomendaciones concretas sobre el tipo y la duración de la inmunosupresión. Estos se derivan de la experiencia con el tratamiento de la trombocitopenia autoinmune o los inhibidores del factor de coagulación (por ejemplo, terapia única o combinada con prednisona/ciclofosfamida/rituximab).

Mensajes para llevarse a casa

• El síndrome antifosfolípido (SAF) es una enfermedad autoinmune sistémica con un evento patogénico primario: la formación de autoanticuerpos contra complejos fosfolípido/proteína coagulantes.
• A pesar del fenómeno paradójico de la prolongación de las pruebas de coagulación global in vitro, el cuadro clínico del paciente con APS no se caracteriza por hemorragias sino por manifestaciones trombóticas.
• El diagnóstico del APS requiere hallazgos de laboratorio (anticoagulante lúpico y/o anticuerpos antifosfolípidos medianamente positivos) combinados con trombosis clínica en la micro o macrocirculación.
• El APS se considera una trombofilia adquirida y necesita una tromboprofilaxis farmacológica variable como terapia, adaptada en intensidad y duración, en función de la afectación de órganos y el alcance de las manifestaciones trombóticas. Las heparinas o los antagonistas de la vitamina K siguen siendo anticoagulantes de primera elección.

Literatura:

1. Cervera R, Espinosa, Khamashta MA: Síndrome antifosfolípido en las enfermedades autoinmunes sistémicas, 2ª edición. Elsevier, Ámsterdam, 2016.
2. Giannakopoulos B, Krilis SA: La patogénesis del síndrome antifosfolípido. N Engl J Med 2013; 368: 1033-1044.
3. Asherson RA, et al: Síndrome antifosfolípido catastrófico: declaración de consenso internacional sobre criterios de clasificación y directrices de tratamiento. Lupus 2003; 12: 530-534.
4. Arnout J, Vermylen J: Estado actual e implicaciones de los anticuerpos antifosfolípidos autoinmunes en relación con la enfermedad trombótica; J Thromb Heamost 2003; 1: 931-942.
5. Wilson WA, et al: Declaración de consenso internacional sobre los criterios preliminares de clasificación del síndrome antifosfolípido definido: informe de un taller internacional. Arthritis Rheum 1999; 42: 1309-1311.
6. Miyakis S, et al: Declaración de consenso internacional sobre una actualización de los criterios de clasificación del síndrome antifosfolípido (SAF) definido. J Thromb Haemost 2006; 4: 295-306.
7. Pengo V, et al: Actualización de las directrices para la detección del anticoagulante lúpico. Subcomité sobre anticoagulante lúpico/anticuerpo antifosfolípido del comité científico y de normalización de la sociedad internacional de trombosis y hemostasia, J Thromb Haemost 2009; 7: 1737-1740.
8. Devreese KMJ, et al:. Subcomité de Anticoagulantes Lúpicos/Anticuerpos antifosfolípidos, Criterios de laboratorio para el síndrome antifosfolípido: comunicación del CSE de la ISTH, J Thromb Haemost 2018; 16: 809-813.
9. De Craemer AS, Musial J, Devreese KM: Papel de los anticuerpos anti-dominio 1-beta2 glicoproteína I en el diagnóstico y la estratificación del riesgo del síndrome antifosfolípido. J Thromb Haemost 2016; 14: 1779-1787.
10. Pengo V, et al: Síndrome antifosfolípido: los anticuerpos contra el dominio 1 de la beta2-glicoproteína 1 clasifican correctamente a los pacientes de riesgo. J Thromb Haemost 2015; 13:782-7.
11. Pengo V, et al.: La confirmación de la positividad inicial de anticuerpos antifosfolípidos depende del perfil de anticuerpos antifosfolípidos. J Thromb Haemost 2013; 11: 1-5.
12. García D, Erkan D: Diagnóstico y tratamiento del síndrome antifosfolípido. N Engl J Med 2018; 378: 2010-2021.
13. Martinelli I, et al: Trombosis recurrente en pacientes con anticuerpos antifosfolípidos tratados con antagonistas de la vitamina K o rivaroxabán. Haematologica 2018;103(7): 315-317.
14. Pengo V, et al: Rivaroxaban frente a warfarina en pacientes de alto riesgo con síndrome antifosfolípido. Sangre 2018; 132(13): 1365-1371.
15. Tsakiris D, Bachofner A: Coagulación intravascular diseminada en el paciente tumoral. Info@Oncology 2017; 7:19-21.

InFo ONcOLOGíA & HEMATOLOGíA 2019; 7(1): 22-25.