Preferencias en el tratamiento del mieloma en Suiza 2018

Con la aprobación de varios fármacos nuevos, se ha ampliado el espectro de tratamiento para la terapia de segunda línea del mieloma de células plasmáticas. Paralelamente, se cuestionaron los conceptos terapéuticos establecidos, predominantemente en el tratamiento de primera línea. Entonces, ¿qué es válido en este momento?

En los últimos cuatro años, el espectro terapéutico para la terapia de segunda línea de los pacientes con mieloma de células plasmáticas se ha ampliado con la aprobación de varios fármacos nuevos. Paralelamente, sin embargo, los conceptos terapéuticos establecidos, predominantemente en el tratamiento de primera línea, también se cuestionaron en los ensayos clínicos. Los resultados resultantes, en parte contradictorios, abren un amplio margen de interpretación. Esta revisión pretende ofrecer un inventario de las preferencias actuales en el tratamiento del mieloma en Suiza.

Como preparación para la Reunión de Consenso Suiza de la SSMO en el Congreso Suizo de Oncología y Hematología 2018, se preguntó por escrito a diez expertos suizos en mieloma sobre temas controvertidos en el diagnóstico y el tratamiento del mieloma. Durante la reunión se formularon las mismas preguntas a los médicos presentes. Unos 40 participantes respondieron a las preguntas (votación electrónica).

SLIM-CRAB

A finales de 2014 se publicó una actualización de los criterios del IMWG para el diagnóstico del mieloma múltiple [1]. La definición de mieloma sin tratamiento se ha ampliado para incluir los criterios SLIM-CRAB (Visión general 1). Con ello se pretende identificar a los pacientes con una probabilidad muy alta de progresión rápida de un “mieloma latente” a un mieloma múltiple que requiera tratamiento según los criterios clásicos incluso antes de que se produzcan daños en los órganos finales e iniciar el tratamiento. Este concepto ya se ha establecido en Suiza.

Dos tercios de los expertos entrevistados y el 85% de los médicos asistentes afirmaron que siempre tienen en cuenta los criterios SLIM-CRAB a la hora de diagnosticar un mieloma. Un tercio de los expertos y un 15% de los médicos de la audiencia recogen los parámetros SLIM, pero evalúan la necesidad de tratamiento en pacientes con un criterio SLIM-CRAB positivo de forma individual.

Estratificación del riesgo genético

Las alteraciones genéticas de las células del mieloma se encuentran entre los predictores más importantes del pronóstico del paciente. Un conjunto cromosómico hiperdiploide subyace en cerca del 50% de los casos de mieloma y se asocia a un pronóstico “favorable” (riesgo estándar). Las translocaciones en el locus IgH (por ejemplo, t[4;14], t[11;14]) se correlacionan con una agresividad diferente del mieloma, en función de la pareja de fusión. Las alteraciones genéticas secundarias adicionales suelen ser de pronóstico desfavorable (del17p, gain1q, deleción 1p, etc.) [2]. Las tres alteraciones citogenéticas mejor establecidas con un perfil de riesgo desfavorable (del[17p], t[4;14] y t[14:16]), junto con la albúmina y la β2-microglobulina en el sistema de puntuación internacional revisado (R-ISS) (Tab. 1) y junto con el valor de LDH en el momento del diagnóstico, permiten la diferenciación pronóstica con respecto a la supervivencia libre de progresión y la supervivencia global. La ESMO y la NCCN recomiendan realizar citogenética y FISH en el momento del diagnóstico.

Estas recomendaciones también se siguen en Suiza: La mitad de los médicos que respondieron realizan pruebas genéticas a todos los pacientes en el momento del diagnóstico, la otra mitad se abstiene de realizar pruebas genéticas en pacientes ancianos y con comorbilidades.

Quimioterapia de dosis alta con trasplante autólogo de células madre

El valor de la quimioterapia de dosis alta con trasplante autólogo de células madre (HDT-ASCT) en la terapia de primera línea se ha revisado en varios ensayos aleatorizados en los últimos años [3,4]. Hubo una supervivencia libre de progresión significativamente mejor para el HDT-ASCT en comparación con la terapia “convencional” de primera línea (VRD, VMP), pero sin prolongación de la SG. Los resultados del estudio estadounidense StaMINA se presentaron en ASH 2016: En este caso, no se demostró ninguna ventaja en la SLP para los pacientes que recibieron HDT-ASCT en la terapia de primera línea [5]. Sin embargo, debido a varios puntos de discusión en el diseño del estudio StaMINA, estos resultados deben interpretarse con cautela. La ventaja de la terapia primaria de altas dosis sobre la terapia convencional del mieloma en términos de supervivencia global se demostró antes de la introducción de los inhibidores del proteasoma en la terapia convencional. Desde un punto de vista formal, en la era de los inhibidores del proteasoma, ninguno de los estudios aleatorizados ha podido demostrar aún un beneficio para la SG del HDT-ASCT en la terapia de primera línea en comparación con la terapia convencional, ya que el tiempo de seguimiento de los estudios correspondientes es actualmente aún demasiado corto. Por lo tanto, formalmente, el uso de una terapia de dosis altas sólo estaría justificado en caso de recaída.

Sin embargo, la quimioterapia a altas dosis sigue ocupando un lugar firme en el tratamiento de primera línea de los pacientes con mieloma. El 100% de los médicos que respondieron consideran que el HDT-ASCT es el estándar en esta situación.

Trasplante en tándem

Las quimioterapias dobles de dosis alta con ASCT se llevan a cabo desde la década de 1990. En comparación con el trasplante único, el trasplante en tándem conduce a una remisión más profunda y se asoció a una prolongación de la SLP en muchos estudios. Aún no se ha demostrado la prolongación de la SG para el trasplante en tándem en la era de la terapia de inducción con inhibidores del proteasoma o IMID. El ensayo EMN02/HOVON95 incorporó una comparación del trasplante en tándem frente al único en el diseño del estudio. El trasplante en tándem dio como resultado una SLP y una SG significativamente mejores para toda la población de estudio en este ensayo. La diferencia fue especialmente pronunciada en pacientes con citogenética de alto riesgo (t[4;14], t[14;16], del[17p]) o R-ISS II + III [6].

Según nuestra encuesta, el 98% de los médicos está a favor del TCSA en tándem adaptado al riesgo en el tratamiento de primera línea.

Terapia de inducción antes del ASCT

Las terapias de triplete basadas en bortezomib (hasta ahora principalmente en combinación con ciclofosfamida o talidomida) para la inducción han sido la norma internacional durante varios años. La combinación de bortezomib con un alquilano (VCd) es inferior a la combinación con un IMID (VTd) en términos de respuesta y calidad de la remisión antes de la terapia de dosis altas [7]. La combinación de bortezomib con lenalidomida y dexametasona ha mostrado una alta tasa de respuesta en varios estudios y es menos neurotóxica que la VTD. No se realizaron estudios comparativos aleatorizados. Desde 2017, la lenalidomida está aprobada en Suiza para el tratamiento de primera línea de pacientes que no reúnen los requisitos para un TACS. Esto ha conducido a una “disponibilidad más fácil” de la lenalidomida también en el marco de la inducción antes del TACM.

La lenalidomida es actualmente la combinación preferida de bortezomib y dexametasona (VRD) en la inducción antes del TCH-ASCT. Para el 85% de los médicos que respondieron, la VRD es la primera opción, el 12% se decanta por otra combinación triple basada en bortezomib, el 2% opta por una inducción no basada en bortezomib.

Consolidación según ASCT

Con la consolidación (de dos a cuatro ciclos de una combinación análoga a la inducción) tras el HDT-ASCT, se consigue una mayor reducción tumoral, que se acompañó de una prolongación de la SLP en muchos estudios. Esto se confirmó de nuevo en el ensayo EMN02 con una segunda aleatorización tras el TCSA (dos ciclos de DRV frente a ninguna consolidación), pero no se pudo demostrar un beneficio para la SG. Por otro lado, en el ensayo StaMINA (sin consolidación frente a un segundo ASCT frente a 4× VRD) no se observó ninguna ventaja para los pacientes que recibieron consolidación. El valor de la consolidación tras el HDT-ASCT sigue sin estar claro.

Esto también se refleja en los resultados de la encuesta. Para el 66% de los médicos, la consolidación tras HDT-ASCT es estándar. El 19% consolida sólo a los pacientes con características de alto riesgo. En general, el 15% no se consolida.

Terapia de mantenimiento

Los ensayos aleatorios han demostrado un beneficio en la SLP para los pacientes que reciben terapia de mantenimiento con lenalidomida (IFM CALGB). En un metaanálisis con datos de más de 1.200 pacientes, el mantenimiento con lenalidomida se asoció a un beneficio en la SG de más de dos años [8]. Los datos para el mantenimiento con bortezomib son menos sólidos. Sin embargo, los pacientes con citogenética de alto riesgo parecen beneficiarse más del mantenimiento con bortezomib [9].

La duración óptima del mantenimiento con lenalidomida no está definida. En la mayoría de los estudios se planificó el mantenimiento hasta la progresión. La duración media del mantenimiento con lenalidomida fue de 30 meses (cese temprano del mantenimiento en el ensayo IFM 2005-02 debido a la mayor aparición de neoplasias malignas secundarias).

Para el 80% de los expertos suizos encuestados, el mantenimiento con lenalidomida es estándar para todos los pacientes tras un TCH-ASCT. El 20% hace que el uso del mantenimiento dependa de la respuesta a la terapia de inducción y prescribe la terapia de mantenimiento sólo a los pacientes que no han alcanzado la RC o la VGPR.

El mantenimiento con lenalidomida está indicado para el 70% de los expertos para todos los pacientes. El 30% de los expertos entrevistados diferencian según el perfil de riesgo genético y favorecen el bortezomib en mantenimiento para pacientes con citogenética de alto riesgo.

Duración de la terapia de mantenimiento: el 50% de los médicos está a favor del mantenimiento hasta una nueva progresión, el 50% está a favor de una terapia de mantenimiento con lenalidomida limitada a (uno a) dos años.

Tratamiento de primera línea de los pacientes que no reúnen los requisitos para el HDT-ASCT

Las combinaciones triples a base de bortezomib (VMP, VCD), administradas normalmente durante seis a nueve ciclos, fueron el tratamiento de elección para los pacientes ancianos o con comorbilidad hasta la aprobación en primera línea de Revlimid®/dexametasona. El ensayo aleatorizado de tres brazos FIRST comparó la Rd con la MPT durante 18 meses con Rd hasta la progresión. La administración continua de Rd da lugar a una SLP significativamente mayor en comparación con Rd durante 18 meses, pero sin beneficio para la SG [10]. Los pacientes con citogenética de alto riesgo parecen beneficiarse de la terapia basada en bortezomib [11].

A la pregunta de si la elección del protocolo de tratamiento se ve influida por la estratificación del riesgo citogenético, el 60% respondió afirmativamente: se utiliza un protocolo basado en el bortezomib para los pacientes con citogenética de alto riesgo. El 10% de los médicos elige Rd independientemente de la citogenética y el 20% opta por una combinación basada en bortezomib para el tratamiento de primera línea.

Entre los protocolos basados en bortezomib, el VMP es ligeramente preferido con un 55% frente al VCD con un 45%. La combinación VMP más daratumumab aún no se utiliza.

Si se utiliza Rd, se mencionó con más frecuencia la administración continua (55%) en comparación con la duración fija de la terapia (45%).

Terapia de segunda línea

Carfilzomib, daratumumab, elotuzumab e ixazomib en combinación con lenalidomida o bortezomib están aprobados para la terapia de segunda línea. No existen estudios que comparen directamente estas nuevas sustancias.

Cuando se les preguntó por su preferencia en la terapia de segunda línea, podían elegir entre tres opciones: La KRd fue nombrada con mayor frecuencia con un 70%, la DRd o la DVd lograron un 20% de acuerdo y un 10% preferiría otra terapia.

Mensajes para llevarse a casa

• La aplicación de los criterios SLIM-CRAB se ha consolidado.
• La caracterización genética del mieloma en el momento del diagnóstico forma parte de la exploración inicial en Suiza.
• La estratificación del riesgo genético en el tratamiento de los pacientes es practicada por una gran parte de los médicos.
• El tratamiento de los pacientes jóvenes con mieloma en Suiza es uniforme: la quimioterapia a dosis altas y el transplante autólogo de células madre siguen siendo parte indiscutible del tratamiento de primera línea. La mayoría practica la consolidación para reducir aún más la carga tumoral. La terapia de mantenimiento es estándar.
• En los pacientes de más edad, se sigue prefiriendo el tratamiento a base de bortezomib; Revlimid® ^dexametasona no se ha establecido (todavía).
• En la terapia de segunda línea, se han establecido las combinaciones triples basadas en carfilzomib y daratumumab.

Literatura:

1. Rajkumar V, et al: Criterios actualizados del Grupo Internacional de Trabajo sobre el Mieloma para el diagnóstico del mieloma múltiple. Lancet Oncol 2014; 15: e538-548S.
2. Morgan GJ, Walker BA, Davies FE: La arquitectura genética del mieloma múltiple. Nat Rev Cancer 2012; 12(5): 335-348.
3. Cavo M, et al: Autologous stem cell transplantation versus bortezomib-melphalan-prednisone for newly diagnosed multiple myeloma: second interim analysis of the phase 3 EMN02/HO95 study. Sangre 2017; 130(Suppl 1): 397.
4. Attal M, et al: Lenalidomida, bortezomib y dexametasona con trasplante para el mieloma. N Engl J Med 2017; 376: 1311-1320.
5. Stadtmauer EA, et al.Comparación del trasplante autólogo de células hematopoyéticas (autoHCT), la consolidación con bortezomib, lenalidomida (len) y dexametasona (RVD) con mantenimiento de len (ACM), el autohct en tándem con mantenimiento de len (TAM) y el autohct con mantenimiento de len (AM) para el tratamiento inicial de pacientes con mieloma múltiple (MM): Resultados primarios del ensayo aleatorizado de fase III de la Red de Ensayos Clínicos de Trasplante de Sangre y Médula Ósea (BMT CTN 0702 – Ensayo StaMINA). Sangre 2016; 128(Suppl 1): LBA-1.
6. Cavo M, et al: El doble autotrasplante de células madre prolonga significativamente la supervivencia libre de progresión y la supervivencia global en comparación con el autotrasplante único en el mieloma múltiple de diagnóstico reciente: un análisis del estudio de fase 3 EMN02/HO95. Sangre 2017; 130(Suppl 1): 401.
7. Moreau P, et al: La VTD es superior a la VCD antes de la terapia intensiva en el mieloma múltiple: resultados del ensayo prospectivo IFM2013-04. Sangre 2016; 127(21): 2569-2574.
8. McCarthy PL, et al: Mantenimiento con lenalidomida tras trasplante autólogo de células madre en mieloma múltiple recién diagnosticado: un metaanálisis. J Clin Oncol 2017; 35: 3279-3289.
9. Sonneveld P, et al: Bortezomib Induction and Maintenance Treatment in Patients With Newly Diagnosed Multiple Myeloma: Results of the Randomized Phase III HOVON-65/GMMG-HD4 Trial. J Clin Oncol 2012; 30: 2946-2955.
10. Facon T, et al: Análisis final de los resultados de supervivencia en el ensayo de fase 3 FIRST de tratamiento inicial para el mieloma múltiple. Sangre 2018; 131(3): 301-310.
11. Larocca A, et al.: Impacto del tratamiento de inducción basado en bortezomib o lenalidomida en pacientes de alto riesgo citogenético elegibles para trasplante con mieloma múltiple recién diagnosticado inscritos en los ensayos Gimema-MM-03-05 y EMN01. Sangre 2017; 130(Suppl 1): 744.

InFo ONCOLOGÍA Y HEMATOLOGÍA 2018; 6(6): 18-20.