La enfermedad inflamatoria intestinal crónica (EII) sigue siendo difícil de controlar a largo plazo. Entre el 40% y el 50% de los pacientes con EII presentan recurrencias frecuentes, informó el Dr. Sharon Veenbergen de Rotterdam en la reunión anual de la ECCO (Organización Europea de Crohn y Colitis) 2018 en Viena. Los nuevos hallazgos de la investigación sobre el microbioma podrían hacer posible en el futuro una terapia más específica que hasta ahora. También se están investigando nuevas dianas prometedoras, dirigidas, por ejemplo, contra las interleucinas y las proteínas endoteliales.
Se sabe que la composición del microbioma está correlacionada con el desarrollo de muchas enfermedades crónicas y tiene potencial para nuevas posibilidades diagnósticas y terapéuticas. Los avances son especialmente claros en enfermedades intestinales crónicas como la EII; así lo ilustran los datos de dos estudios de cohortes en curso en Suiza [1]. Basándose en el microbioma, se puede realizar el diagnóstico correcto en más del 80% de los pacientes con enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa (CU), informó el Dr. Pascal Juillerat, gastroenterólogo del Inselspital de Berna.
Se examinaron unas 2.000 muestras de heces de casi 800 personas, incluidos casi 350 pacientes del estudio de cohortes suizo CED (www.ibdcohort.ch), así como otros 156 pacientes CED y 240 personas de control de la región de Berna. La colonización microbiana del intestino difiere significativamente entre los pacientes de EII y los controles, así como entre los pacientes de Crohn y los de CU, afirma Juillerat. La pérdida de microorganismos favorables como Faecalibacterium prausnitzii es especialmente notable en los pacientes de Crohn. Por el contrario, las cepas Gram-positivas Actinobacillus y Firmicutes se detectaron con una frecuencia significativamente mayor en los pacientes con CU que en los controles. Sin embargo, los proyectos actuales se centran menos en las nuevas posibilidades de diagnóstico que ofrece el microbioma. Más bien, al observar los cambios temporales en el microbioma, se obtendrán nuevos conocimientos sobre el curso de la EII y la respuesta a la medicación. La composición del microbioma se correlaciona con las fases inflamatorias y las remisiones y también con la respuesta a, por ejemplo, los bloqueantes del TNF-alfa, informó Juillerat.
Al parecer, la eficacia del trasplante de microbiota fecal (TFM), que se está probando en ensayos en pacientes con EII, también puede evaluarse en una fase temprana mediante cambios característicos en el microbioma del receptor. El Dr. Sudarshan Paramsothy, gastroenterólogo de la Universidad de Nueva Gales del Sur en Sídney, presentó los resultados del ensayo FOCUS, controlado con placebo, en pacientes con colitis ulcerosa [2]. Para el TFM se utilizaron muestras de heces de diferentes donantes. A medida que aumentaba la diversidad de la flora intestinal tras el TFM, también lo hacían las probabilidades de remisión, informó Paramsothy. En general, en este estudio se logró la remisión clínica o la respuesta endoscópica en el 27% de los pacientes con CU que recibieron TFM (frente al 8% de placebo).
También había indicios de una conexión entre cepas bacterianas específicas de la flora intestinal y una respuesta o un fracaso del tratamiento. Las remisiones se correlacionaron principalmente con Firmucites como Clostridium XVIII y Eubacterium hallii. Estas bacterias también se han asociado a vías metabólicas beneficiosas como la biosíntesis de ácidos grasos de cadena corta o la degradación del almidón.
La asociación entre algunas cepas bacterianas y el fracaso de un TFM fue aún más clara. Paramsothy nombrado principalmente Fusobacteria, pero también Sutterella, Veillonella, Escherichia, Prevotella y Haemophilus. Varias vías metabólicas también se asociaron a la falta de remisión: Biosíntesis de hemo y lipopolisacáridos (marcadores inflamatorios) y fosforilación oxidativa.
También se identificaron perfiles taxonómicos característicos asociados con el fracaso o la respuesta al tratamiento en las muestras de heces de los donantes. Estos hallazgos podrían utilizarse en el futuro para seleccionar mejor a los donantes y a los pacientes con DCE para el TFM, resumió Paramsothy.
Posible nuevo objetivo en pacientes pediátricos: Vía metabólica de la IL-1
La búsqueda de nuevas dianas farmacológicas en la EII es intensa. Los investigadores se han centrado en las vías metabólicas de la interleucina (IL) en la EII pediátrica. En el 10-15% de las EII de aparición en la infancia, los defectos genéticos en la vía de la IL-10 pueden contribuir a la aparición de la enfermedad, informó Veenbergen, del Centro Médico de la Universidad Erasmus de Rotterdam. Todavía es una hipótesis, dijo, pero un subgrupo de pacientes con EII probablemente tienen una función subóptima de la IL-10. Estos pacientes no suelen responder a la terapia convencional y tampoco a los bloqueantes del TNF-alfa. El deterioro de la función de la IL-10 también va acompañado de cambios en la expresión de la IL-1β, que posiblemente podrían utilizarse en el diagnóstico. Los anticuerpos anti-IL-1 son probablemente también los más prometedores como nuevo enfoque terapéutico.
Algo más próximos a su aplicación en pacientes con enfermedad de Crohn de moderada a grave son los nuevos anticuerpos monoclonales dirigidos contra proteínas endoteliales -por ejemplo, el anticuerpo SHP647 contra la proteína MAdCAM-1 se está probando en fase 2 en pacientes con Crohn refractario- y el inhibidor oral de la Janus quinasa-1 upadacitinib (fase 2).
Para los pacientes con enfermedad de Crohn grave resistente al tratamiento, los trasplantes autólogos de células madre hematopoyéticas (aHSCT) también ofrecen una oportunidad de volver a controlar la enfermedad. Según el registro europeo EBMT (Sociedad Europea de Trasplante Óseo y de Médula Ósea), 99 pacientes de 27 centros fueron tratados principalmente por enfermedad de Crohn con aHSCT entre 1997 y 2015. Se dispone de datos detallados sobre 82 personas tratadas, informó el profesor Dr. John Snowden de Sheffield, Reino Unido [3]. Un año después del HSCT, el 43% de los pacientes seguían en remisión. Sin embargo, tres cuartas partes de los pacientes tuvieron que reanudar el tratamiento farmacológico, tras una mediana de diez meses. Muchos pacientes volvieron a responder a medicamentos que antes habían perdido su efecto. La cirugía se hizo necesaria en el 37% de los pacientes. La toxicidad del aHSCT mostró el perfil familiar en los pacientes de Crohn, dijo Snowden. El 27% de los pacientes desarrolló una infección durante la terapia, el 11% desarrolló una enfermedad autoinmune secundaria, sobre todo de la glándula tiroides, y cinco pacientes (de 82) desarrollaron un nuevo cáncer. Sin embargo, muchas preguntas sobre el aHSCT en pacientes de Crohn siguen sin respuesta, dijo el hematólogo británico, especialmente sobre la correcta selección de los pacientes.
“No hay que olvidar, con nuevas opciones terapéuticas en el horizonte, que las terapias disponibles a menudo no están agotadas. Muchos pacientes ni siquiera quieren ser tratados con una terapia farmacológica intensiva”, sugirió el Dr. Corey Siegel, del Centro de EII Dartmouth-Hitchcock del Líbano (EE.UU.), “ya sea por miedo a los efectos secundarios o por desconocimiento del riesgo de complicaciones”. Siegel y sus colegas han evaluado en un estudio el beneficio de un asesoramiento más detallado a los pacientes de Crohn sobre las ventajas de una terapia combinada intensiva temprana con un biológico más un inmunomodulador, según Siegel “la mayor posibilidad de remisión sin esteroides”. Los 133 participantes del grupo de intervención fueron informados sobre su enfermedad y los beneficios y riesgos de la terapia combinada con la ayuda de un vídeo de 25 minutos en Internet. Además, se proporcionó a los pacientes una herramienta para evaluar su riesgo personal de complicaciones. Resultado: Una cuarta parte de los pacientes optaron por la terapia combinada, en el grupo de control sólo el 5%. Sólo el 1% del grupo de intervención deseaba no recibir terapia, frente al 18% del grupo de control. Remedio sencillo, gran efecto.
Fuente: ECCO 2018, Viena, 14-17 de febrero de 2018. Sesión científica 7: Becas y subvenciones ECCO (16.02.2018, 15.30-16.10); ponencias de Veenbergen, Paramsothy y Juillerat. Sesión científica 8: Horizontes de la EII (16.02., 16.10-17.10), conferencia Snowden. Presentación oral digital 8: estrategias de tratamiento (16.02., 17.20-18.20),
Conferencia Siegel.
Literatura:
- Estudio suizo de cohortes de EII: www.ibdcohort.ch
- Paramsothy S, et al: Trasplante intensivo de microbiota fecal Multidonor para la colitis ulcerosa activa: ensayo aleatorizado controlado con placebo. Lancet 2017; 389(10075): 1218-1228.
- Snowden J, et al: Autologous haematopoietic stem cell transplantation (AHSCT) in severe Crohn’s disease: a review on behalf of ECCO and EBMT. J Crohns Colitis 2018, epub 8 de enero. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjx184)
PRÁCTICA GP 2018; 13(4): 43-44
