Genética y estratificación del riesgo de muerte súbita cardiaca

La miocardiopatía hipertrófica (MCH) es la enfermedad hereditaria del músculo cardiaco más frecuente. El cuadro clínico abarca desde pacientes asintomáticos hasta insuficiencia cardiaca manifiesta y muerte súbita cardiaca (MSC). El pilar más importante en la gestión es la estratificación del riesgo de MSC y la indicación de implante profiláctico primario de DAI.

La miocardiopatía hipertrófica (MCH) es la enfermedad hereditaria del músculo cardiaco más frecuente. El diagnóstico se realiza cuando existe un engrosamiento asimétrico del miocardio con un grosor de pared de al menos 15 mm y una vez excluidas otras causas cardiacas o extracardiacas [1]. La presentación clínica va desde pacientes completamente asintomáticos a síntomas como dolor torácico, disnea, palpitaciones, mareos y síncope, hasta insuficiencia cardiaca manifiesta y muerte cardiaca súbita. Fisiopatológicamente, existe una compleja interacción entre la disfunción diastólica, las alteraciones microcirculatorias y la obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo (TSVI). A menudo hay obstrucción del TSVI, que normalmente puede tratarse con éxito con terapias farmacológicas, pero ocasionalmente requiere terapias invasivas como la ablación septal con alcohol o la miectomía quirúrgica [2]. La función sistólica suele estar conservada a hiperdinámica, pero también puede disminuir en la fase de “agotamiento”; alrededor del 5-10% de los pacientes desarrollan una disfunción sistólica manifiesta en el curso [3].

El principal problema es el diagnóstico correcto cuando la imagen (ecocardiografía y/o resonancia magnética cardiaca) muestra hipertrofia ventricular izquierda. (Fig.1). El proceso de diagnóstico es el denominado “enfoque multimodal” y debe tener en cuenta la información de los antecedentes familiares (herencia), la historia personal, el examen clínico (evidencia de enfermedad sistémica), el ECG (preexcitación), el laboratorio, la ecocardiografía, la resonancia magnética cardiaca, etc. El diagnóstico correcto es importante, ya que tiene implicaciones para el tratamiento posterior del paciente y de sus familiares. Si el diagnóstico de MCH no puede confirmarse tras agotar los medios de diagnóstico convencionales, puede ser útil el análisis genético, cuya importancia radica, por un lado, en la confirmación/exclusión de las llamadas “fenocopias” y, por otro, en permitir el cribado familiar en caso de que se encuentre una mutación patógena. Si se confirma la miocardiopatía hipertrófica tras todas las investigaciones, la estratificación del riesgo de muerte súbita cardiaca es uno de los pilares más importantes para el tratamiento posterior de los pacientes.

Aspectos genéticos generales

La prevalencia de la MCH es de 1:500 y el modo de herencia es autosómico dominante. Hasta la fecha, se han identificado hasta >1400 mutaciones cuya patogenicidad para la génesis de la MCH se considera segura y cuya localización se encuentra principalmente en los genes de las proteínas del sarcómero (Tab. 1). Es importante distinguir entre alteraciones benignas o variantes de significado poco claro y mutaciones patogénicas. La estrecha colaboración entre clínicos y cardiogenéticos es de suma importancia, ya que los clínicos dependen de la correcta clasificación de las mutaciones. Se trata de un campo en constante evolución y, además de establecer la segregación familiar, siempre es necesario cotejar las mutaciones encontradas con las bases de datos internacionales, ya que las mutaciones pueden reclasificarse. Por lo tanto, en caso de mutaciones poco claras, es de suma importancia continuar el cribado clínico familiar regular con ECG y ecocardiografía.

Las pruebas genéticas para la MCH no son un servicio obligatorio de las cajas de enfermedad y los costes sólo se cubren si se puede demostrar una consecuencia terapéutica para el paciente afectado. Por lo tanto, deberá presentarse previamente a la caja de enfermedad una solicitud de aprobación de los gastos. Desde 2017, los exámenes de panel sólo pueden ser solicitados por médicos con FMH Genetics para garantizar la pericia en la interpretación de los resultados, que en el caso de la MCH debe ser un cardiogenético.

Se encuentra una mutación causante de la enfermedad en aproximadamente el 40-60% de los pacientes índice analizados. De ellos, >80% se encuentran en el gen de la cadena pesada de la beta-miosina (MYH7) o en el de la proteína de unión a la miosina C (MBPC3). En la mayoría de los casos, se produce una mutación con la sustitución de un aminoácido que funciona normalmente por otro. Sin embargo, también existen alteraciones más radicales como inserciones o deleciones de nucleótidos [4] y en casos raros se presentan dos mutaciones patogénicas [5]. Se ha descrito que los pacientes con dos mutaciones patogénicas presentan una evolución más grave de la enfermedad, con una hipertrofia más pronunciada y una necesidad frecuente de trasplante cardíaco. En general, sin embargo, aún no se ha establecido una correlación genotipo-fenotipo estricta y las mutaciones individuales no pueden utilizarse para la estratificación del riesgo [6].

Una misma mutación genética puede dar lugar a distintos grados de manifestación de la enfermedad dentro de una misma familia. El espectro va desde un fenotipo negativo hasta una marcada hipertrofia ventricular izquierda y muerte súbita cardiaca (MSC). Las causas de esto no están claras; se discuten las influencias medioambientales y otros factores modificadores como los factores epigenéticos.

Si las pruebas genéticas tienen sentido en un paciente con hipertrofia ventricular izquierda debe decidirse de forma individual, teniendo en cuenta la presentación clínica, los antecedentes familiares y el conocimiento de para qué puede ser útil la genética. La tasa de acierto diagnóstico de las pruebas genéticas puede estimarse en función de la morfología, la extensión de la hipertrofia, los antecedentes familiares y la presencia/ausencia de hipertensión arterial (“puntuación del genotipo de MCH de Toronto”) [7].

Cribado familiar de la MCH

Los familiares de primer grado tienen un riesgo del 50% de heredar al menos la predisposición genética a desarrollar MCH. Por lo tanto, el cribado clínico familiar también desempeña un papel central en el asesoramiento. Esto incluye un ECG y una ecocardiografía cada 3-5 años, y cada 12-18 meses durante la adolescencia, ya que la enfermedad puede manifestarse a cualquier edad, pero es más frecuente durante el crecimiento adolescente.

La genética se recomienda especialmente en familias numerosas con un cuadro clínico claro, ya que una mutación patogénica facilita el cribado familiar. En el caso de una mutación probada causante de MCH, puede realizarse un cribado genético de los familiares de primer grado. Es importante que también se realice un cribado clínico con ECG y ecocardiografía más o menos al mismo tiempo. Por un lado, para evaluar una manifestación clínica de la enfermedad y, por otro, por supuesto, para establecer la segregación familiar, que en última instancia también representa un cierto control de calidad con respecto a la patogenicidad de la mutación. Los familiares clínica y genéticamente negativos pueden ser dados de alta en los exámenes de seguimiento según el estado actual de los conocimientos; siempre que, por supuesto, la mutación familiar sea claramente patógena.

Por último, queda por mencionar que en medicina reproductiva, la fecundación in vitro ofrece ahora la posibilidad del diagnóstico preimplantacional, que da a las parejas la oportunidad de tener un hijo que no sea portador del defecto genético.

Fenocopias HCM

En muchos casos, el diagnóstico inicial es una hipertrofia ventricular izquierda poco clara. Es importante distinguir la miocardiopatía hipertrófica de otras enfermedades que pueden imitar a la MCH (= fenocopias), ya que cada afección muestra un curso clínico individual, requiere una terapia específica y suele asociarse a un curso pronóstico menos favorable en comparación con la MCH. Además de una historia clínica detallada, es importante analizar en detalle los parámetros de imagen y de laboratorio, ya que pueden ser indicativos (Fig. 2) . Si la hipertrofia ventricular izquierda sigue sin estar clara tras una evaluación clínica exhaustiva, se recomienda el esclarecimiento genético, ya que hoy en día todos los paneles de MCH incluyen los genes de las denominadas fenocopias (Tab. 2).

Constelación genotipo positivo/fenotipo negativo

Anteriormente se asumía que cualquier paciente portador de una mutación patogénica también desarrollaría hipertrofia ventricular izquierda. Hoy sabemos que la penetrancia de la MCH no es del 100%, aunque en última instancia todavía no existen cifras exactas en la literatura. Así, siempre hay casos que tienen un genotipo positivo pero un fenotipo negativo. Estos deben ser examinados clínicamente cada año para no pasar por alto ninguna manifestación de la enfermedad. Estos pacientes pueden transmitir la predisposición genética, por lo que sus hijos también deben ser examinados clínica y genéticamente. Los pacientes con genotipo positivo y fenotipo negativo son objeto de debates actuales en los círculos de expertos [8] y se tratan de forma diferente en las directrices internacionales. En Norteamérica, los deportes de competición están permitidos bajo una estrecha supervisión [9]. En Europa, en cambio, se desaconsejan los deportes de competición, pero en lo que respecta a los deportes recreativos, las restricciones son prudentes [10]. También se supone que existe una mayor tendencia a las arritmias cardiacas, pero esto no se ha demostrado y no existen recomendaciones para la implantación profiláctica primaria de DAI.

Estratificación del riesgo de muerte súbita cardiaca (MSC)

La incidencia de la MSC es del 0,6% anual en pacientes con MCH, frente al 0,3% anual en la población normal [11]. La MCH es la causa más común de muerte cardiaca súbita en atletas jóvenes y es responsable de un tercio de las muertes [12]. Corresponde al médico tratante identificar a los pacientes con mayor riesgo de muerte súbita cardiaca y tratarlos en consecuencia. En la prevención secundaria de la MSC, rara vez surgen debates sobre la indicación de implantar un desfibrilador cardioversor (DAI). En el marco de la profilaxis primaria, los pacientes deben ser evaluados regularmente y la indicación de un DAI debe valorarse individualmente. Los expertos europeos y estadounidenses en MCH llevan varios años discrepando sobre la estratificación del riesgo de MSC, razón por la cual existen directrices de tratamiento separadas (Fig. 3).

Basándose en los criterios determinados individualmente, puede calcularse el riesgo a 5 años de muerte súbita cardiaca según las directrices europeas utilizando la calculadora de riesgo de MCH, que debe guiar la decisión sobre el tratamiento con DAI [1]. Los pacientes jóvenes con hipertrofia marcada, taquicardia ventricular no sostenida descrita previamente, síncope inexplicable, antecedentes familiares positivos, aurícula izquierda grande y obstrucción del TSVI tienen un riesgo elevado.

Las directrices estadounidenses dividen los factores de riesgo en factores mayores y factores modificadores y menores [13]. Se considera que los principales factores son la muerte súbita cardiaca de un familiar de primer grado, una hipertrofia marcada y un síncope inexplicable en los últimos seis meses. Si se cumple uno de estos criterios, existe una indicación de clase IIa para la implantación de un DAI. En ausencia de factores mayores, deben estar presentes al menos dos factores menores para recomendar la implantación profiláctica primaria del DAI. Siempre hay pacientes que no entran en una categoría clara, en cuyo caso pueden utilizarse factores modificadores para apoyar la toma de decisiones (Fig. 3) . Las principales diferencias entre las directrices de tratamiento europeas y estadounidenses son que los europeos utilizan cifras continuas, mientras que los estadounidenses clasifican los factores como categóricos. Además, sin duda debe considerarse que en la obstrucción grave del TSVI, el tratamiento de elección es la terapia de reducción septal en lugar de la implantación de un DAI. Especialmente en los casos poco claros, se recomienda la evaluación de los pacientes en un centro de excelencia para la MCH.

Si surge la indicación de implantar un DAI, la elección del dispositivo debe hacerse cuidadosamente y adaptarse a cada paciente. En las enfermedades de almacenamiento o en las miocardiopatías infiltrativas, existe el riesgo de que se produzcan bloqueos AV de mayor grado, por lo que debe implantarse un sistema transvenoso con modo de estimulación y desfibrilación. En estos casos, un DCI subcutáneo no es una opción. Si, por el contrario, ya existe una fracción de eyección limitada con disincronía, puede considerarse la terapia de resincronización.

Para mantener bajo el riesgo de arritmias malignas, se imponen restricciones deportivas a los pacientes con MCH manifiesta. Hay acuerdo en que las actividades deportivas a nivel competitivo no son recomendables. También deben evitarse las actividades físicas intensas que se asocian a un tono simpático elevado (las denominadas “actividades de alto impulso/alto estallido” como el fútbol, el hockey sobre hielo, el tenis, etc.).

Resumen

Los grandes progresos realizados en la investigación genética en los últimos años nos permiten ahora comprender mejor la miocardiopatía hipertrófica y utilizar las pruebas genéticas de forma selectiva en el tratamiento de los pacientes. Son especialmente útiles en las consideraciones de diagnóstico diferencial, así como en el cribado familiar. Sin embargo, en la era actual, esto último nos plantea a menudo el dilema del paciente con genotipo positivo/fenotipo negativo, con datos actuales insuficientes para responder a preguntas elementales: ¿qué riesgo corre el portador del gen sin hipertrofia ventricular izquierda clínicamente manifiesta? ¿Hasta qué punto deben ser drásticas las restricciones deportivas? Así pues, el pilar más importante en el cuidado de los pacientes con MCH sigue siendo la estratificación del riesgo de MSC, que se basa en una historia clínica y un examen detallados que incluyan imágenes multimodales. El hecho de que las directrices americanas y europeas no siempre hagan recomendaciones uniformes hace que uno se dé cuenta de que existe una gran zona gris que requiere la experiencia de un especialista y en la que cada decisión terapéutica debe adaptarse individualmente al paciente.

Mensajes para llevarse a casa

• La MCH es la enfermedad hereditaria del músculo cardiaco más frecuente y se diagnostica a partir de un grosor de pared de 15 mm, siempre que se hayan excluido otras enfermedades que puedan provocar hipertrofia ventricular izquierda.
• Una evaluación y un diagnóstico exhaustivos incluyen un historial (familiar) detallado, ECG, laboratorio, examen HOLTER, ergometría, ecocardiografía y, si es posible, una resonancia magnética cardiaca.
• El cribado genético es útil para confirmar/excluir el diagnóstico o para distinguirlo de las llamadas fenocopias y también tiene un gran valor en el cribado familiar.
• Los pacientes con genotipo positivo/fenotipo negativo constituyen un grupo aparte y los datos relativos a su tratamiento son limitados.
• El pilar más importante en la gestión es la evaluación del riesgo de muerte súbita cardiaca y la indicación de un implante profiláctico primario de DAI.

Literatura:

1. Elliott PM, et al: 2014 ESC Guidelines on diagnosis and management of hypertrophic cardiomyopathy. El Grupo de Trabajo para el Diagnóstico y el Tratamiento de la Miocardiopatía Hipertrófica de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC). Eur Heart J 2014; 35(39): 2733-2792.     
2. Maron MS, et al: La miocardiopatía hipertrófica es predominantemente una enfermedad de obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo. Circulation 2006; 114: 2232-2239.
3. Olivotto I, et al: Patrones de progresión de la enfermedad en la miocardiopatía hipertrófica. Un enfoque individualizado de la estadificación clínica. Circulation: Insuficiencia cardiaca 2012; 5: 535-546.
4. Ho CY, et al: Avances genéticos en las miocardiopatías sarcoméricas: estado de la cuestión. Cardiovasc Res 2015; 105(4): 397-408.
5. Fourey D, et al: Prevalencia e implicación clínica de las mutaciones dobles en la miocardiopatía hipertrófica: revisando el efecto dosis-gen. Circulation: Medicina Genómica y de Precisión 2017; 10:e001685.
6. Pasquale F, et al: Resultados a largo plazo en la miocardiopatía hipertrófica causada por mutaciones en el gen de la troponina T cardiaca. Circ Cardiovasc Genet 2012; 5(1): 10-17.
7. Gruner C, et al: Puntuación del genotipo de la miocardiopatía hipertrófica de Toronto para la predicción de un genotipo positivo en la miocardiopatía hipertrófica. Circ Cardiovasc Genet 2013; 6(1): 19-26.
8. Maron BJ, Yeates L, Semsarian C: Retos clínicos de los familiares con genotipo positivo (+)-fenotipo negativo (-) en la miocardiopatía hipertrófica. Am J Cardiol 2011; 107(4): 604-608.
9. Maron BJ, Zipes DP, Kovacs RJ: Recomendaciones de elegibilidad y descalificación para atletas de competición con anomalías cardiovasculares: Preámbulo, principios y consideraciones generales: Una declaración científica de la Asociación Americana del Corazón y el Colegio Americano de Cardiología. J Am Coll Cardiol 2015; 66(21): 2343-2349.
10. Pelliccia A, et al.: Recomendaciones para la participación deportiva competitiva en atletas con enfermedades cardiovasculares: un documento de consenso del Grupo de Estudio de Cardiología Deportiva del Grupo de Trabajo de Rehabilitación Cardiaca y Fisiología del Ejercicio y del Grupo de Trabajo de Enfermedades Miocárdicas y Pericárdicas de la Sociedad Europea de Cardiología. Eur Heart J 2005; 26(14): 1422-1445.
11. Maron MS, et al: Historia natural contemporánea y tratamiento de la miocardiopatía hipertrófica no obstructiva. J Am Coll Cardiol 2016; 67(12): 1399-1409.
12. Maron BJ, et al: Muerte súbita en atletas jóvenes. Circulation 1980; 62(2): 218-229.
13. Gersh BJ, et al: 2011 ACCF/AHA guideline for the diagnosis and treatment of hypertrophic cardiomyopathy: executive summary: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation 2011; 124(24): 2761-2796.

CARDIOVASC 2018; 17(1): 14-20