Sopesar el bienestar de los padres y el deseo de tener un hijo

Si el tumor se diagnostica por primera vez durante el embarazo, existen procedimientos terapéuticos establecidos para el segundo y el tercer trimestre. Si se produce un embarazo después de la terapia tumoral, es necesario un seguimiento cuidadoso. De este modo, los nacimientos prematuros inminentes y el retraso del crecimiento fetal pueden detectarse en una fase temprana.

En Suiza, cada año se diagnostica un cáncer a más de 38.500 personas. El 13% de los tumores aparecen antes de los 50 años, es decir, sobre todo durante la fase fértil de la vida. Cada año se registran unos 190 nuevos casos en niños. Los más frecuentes son las leucemias (34%), los tumores del sistema nervioso central (21%) y los linfomas (11%). Las posibilidades de curación han mejorado considerablemente y actualmente alcanzan el 80% [1].

Las terapias citotóxicas (radio y quimioterapias) pueden alterar temporal o definitivamente la función testicular y ovárica. El alcance del daño gonadal depende del tipo y la intensidad del tratamiento, así como de factores individuales como la edad biológica. Debido al aumento de las tasas de supervivencia, cada vez más pacientes se enfrentan a las consecuencias a largo plazo de la quimioterapia o la radioterapia. Dado que las gónadas (ovarios y testículos) son especialmente sensibles a estas exposiciones, también se plantea a menudo la cuestión de los efectos sobre el embarazo.

Por otro lado, las estadísticas muestran que los padres son significativamente mayores cuando nace su primer hijo que hace décadas. Por ello, nos encontramos cada vez más con el problema de que la planificación familiar aún no se ha completado en el momento del diagnóstico o el tratamiento del cáncer. Por lo tanto, la frecuencia de los diagnósticos de tumores en el embarazo también está aumentando, con una prevalencia de uno a dos casos por cada 1000 embarazos [2].

Fertilidad femenina tras la terapia oncológica

Los tratamientos oncológicos pueden incluir medidas quirúrgicas, radioterapia, quimioterapia, procedimientos endocrinológicos o inmunológicos, dependiendo del tipo de tumor.
Las consideraciones sobre la influencia de las terapias oncológicas en el deseo posterior de tener hijos suelen centrarse en las restricciones de la función gonadal, pero también deben tenerse en cuenta los efectos sobre el útero, así como las enfermedades maternas concomitantes. La radioterapia, por ejemplo, puede causar fibrosis, que impide el desarrollo oportuno del feto hasta la fecha prevista del parto. La radioterapia del abdomen o la pelvis puede aumentar el riesgo de aborto espontáneo entre 1,5 y 2 veces. Además del daño directo al endometrio, se habla de la fibrosis del miometrio o de los vasos sanguíneos que lo irrigan como posible causa [3].

La terapia tumoral también puede reducir la resistencia del organismo de la madre en un embarazo posterior, por ejemplo disminuyendo la función del corazón, los riñones o los pulmones. Si, por ejemplo, la terapia con antraciclinas provoca una cardiomiopatía, la función circulatoria materna se ve afectada durante el embarazo [4].

Si los ovarios, el útero o los testículos están afectados por tumores, la extirpación quirúrgica de los órganos conduce inevitablemente a la pérdida de fertilidad. En estos casos, sólo la donación de óvulos o esperma, la gestación subrogada o la adopción pueden satisfacer el deseo de tener un hijo.

La quimioterapia o la radioterapia pueden afectar a las gónadas destruyendo los folículos primordiales en los ovarios o la espermatogonía en los testículos. La toxicidad de la quimioterapia viene determinada por el principio activo, la dosis, el modo de administración y la combinación. El grado de gonadotoxicidad está relacionado con la enfermedad, la edad, el sexo y la fertilidad antes de la terapia tumoral. También es posible que se produzcan daños en el eje hipotalámico-hipofisario. El efecto local de la radioterapia depende del campo de irradiación, la dosis de radiación y el fraccionamiento.

Los tratamientos endocrinos -como los utilizados a menudo para el carcinoma de mama- tienen un impacto sobre la función ovárica y el endometrio [5].

Hasta el momento, apenas existen datos sobre los efectos de la inmunoterapia en la fertilidad [6].

Los fármacos citostáticos son perjudiciales para las gónadas de diferentes maneras. Si no se ha completado la planificación familiar, deben evitarse los fármacos citostáticos fuertemente gonadotóxicos (tab. 1). Entre los fármacos citostáticos con bajo riesgo de daño ovárico se encuentran el metotrexato, el 5-fluorouracilo, la vincristina, la vinblastina, la bleomicina y la actinomicina. El riesgo de amenorrea permanente varía mucho con los distintos regímenes.

Los tratamientos que tienen al menos una probabilidad del 80% de causar amenorrea persistente o azoospermia se consideran gonadotóxicos graves. Entre ellas se incluye, por ejemplo, la irradiación corporal total como parte de un trasplante de células madre. En las mujeres mayores de 40 años, cabe esperar que la menopausia se produzca en el plazo de un año en el 40-100% de los casos tras la quimioterapia con ciclofosfamida [7].

Los tratamientos que provocan amenorrea en un 40-60% de los casos se consideran moderadamente gonadotóxicos. Esto incluye, por ejemplo, la quimioterapia adyuvante para el cáncer de mama en mujeres de entre 30 y 39 años o la quimioterapia de segunda línea para la enfermedad de Hodgkin .

La quimioterapia de primera línea según el régimen ABVD para la enfermedad de Hodgkin ( ), por ejemplo, tiene una baja gonadotoxicidad. El 45% de las mujeres con una mediana de edad de 26 años y el 53% de los hombres con una mediana de edad de 28 años lograron el embarazo tras la quimioterapia ABVD [8].

El número de folículos primordiales presentes al nacer disminuye continuamente en el organismo femenino hasta la menopausia. Este proceso se acelera con las terapias citotóxicas, de modo que la pérdida de la función ovárica se produce antes. Las supervivientes a largo plazo de tumores malignos en la infancia alcanzan la menopausia mucho antes que sus hermanas y, por lo tanto, no deben cumplir el deseo de tener hijos demasiado tarde.

La probabilidad de pérdida completa de la función ovárica aumenta con la edad. Las mujeres de más de 40 años tienen una menor reserva de ovocitos, por lo que en ellas debe esperarse ya una pérdida permanente de función con la radioterapia con dosis de entre 5 y 6 Gy. Las mujeres más jóvenes, en cambio, pueden tolerar hasta 20 Gy. La radioterapia de la pelvis en la infancia o la adolescencia puede provocar una reducción del volumen uterino, una disminución del grosor del endometrio o una pérdida de elasticidad de los músculos uterinos.

El fallo ovárico agudo se produjo en 215 (6,3%) de las 3390 pacientes del Estudio de Supervivientes de Cáncer Infantil (CCSS) en EE.UU. [9]. Entre las 5.149 supervivientes de entre 15 y 44 años, la tasa de embarazo fue un 19% inferior en comparación con las hermanas no afectadas (RR 0,81; IC 95%: 0,73-0,90).

Los ciclos irregulares suelen indicar un inicio precoz de la menopausia. Un nivel bajo de AMH (hormona antimülleriana) o inhibina B, así como una FSH elevada en el tercer día del ciclo y la ausencia de pruebas ecográficas de folículos en maduración indican una alteración de la función ovárica y son adecuados como criterios diagnósticos.

Fertilidad masculina tras la terapia tumoral

En los hombres, puede producirse oligospermia temporal incluso con dosis de radiación de 0,1 Gy. Las dosis más altas suelen provocar una interrupción completa de la producción de esperma. Sin embargo, en ocasiones se registró un retorno de la fertilidad al cabo de los años. Las dosis de radiación superiores a 6 Gy suelen causar infertilidad permanente. Los datos sobre el nivel de dosis de radiación en caso de pérdida de fertilidad varían considerablemente en la literatura [10].

El 30% de las terapias contra tumores infantiles provocan efectos gonadotóxicos en los varones con infertilidad permanente [11]. El alcance y la duración del daño dependen del fármaco citostático administrado y de la dosis total. En particular, se sabe que alquilantes como el busulfán, el cisplatino, la ciclofosfamida, la ifosfamida y la procarbazina provocan una infertilidad prolongada [12]. La mayoría de las quimioterapias en la infancia consisten en combinaciones de varios fármacos citostáticos, por lo que los efectos sinérgicos pueden provocar infertilidad incluso a dosis más bajas de las sustancias activas individuales.

Además de los espermiogramas patológicos, la inhibina B baja y la FSH elevada atestiguan el grado de deterioro de la fertilidad masculina.

Protección de la fertilidad

Si las terapias gonadotóxicas son necesarias en pacientes en edad fértil, hoy en día debe proporcionarse una explicación detallada de las opciones de medidas de preservación de la fertilidad.

Por lo tanto, las medidas de medicina reproductiva con crioconservación de óvulos y espermatozoides deben discutirse como parte del concepto terapéutico. Mientras que esto no plantea problemas con el esperma, existen algunas cuestiones críticas con la crioconservación de embriones fecundados tras la fecundación in vitro: La estimulación hormonal del ovario para obtener ovocitos no sólo retrasa la quimioterapia, sino que posiblemente también puede estimular el crecimiento tumoral en los tumores con receptores hormonales positivos.

Si el tratamiento del tumor ha provocado azoospermia, también se pueden extraer espermatozoides quirúrgicamente del tejido testicular mediante la extracción testicular de espermatozoides (TESE).

Las medidas de preservación de la fertilidad para las mujeres, por otro lado, son mucho más complicadas y en parte sólo se encuentran en fase experimental.

El beneficio de proteger el ovario “inmovilizando” el eje hipofisario-ovárico durante la quimioterapia utilizando agonistas de la LHRH es controvertido [13].
El tratamiento de estimulación ovárica para obtener ovocitos y la crioconservación de los ovocitos fecundados son procedimientos rutinarios establecidos en el contexto de la fecundación in vitro. En los centros especializados en medicina reproductiva también se lleva a cabo la crioconservación de óvulos no fecundados. La estimulación ovárica para obtener ovocitos puede realizarse en mujeres pospúberes de hasta unos 40 años. Se calcula que la probabilidad de embarazo tras la crioconservación de óvulos fecundados antes de la terapia citotóxica es del 40% en pacientes de entre 18 y 25 años, de alrededor del 35% entre 26 y 30 años, de alrededor del 30% entre 31 y 35 años y de alrededor del 25% entre 36 y 40 años; estas cifras son tasas de embarazo acumuladas tras varios ciclos de descongelación [14].

En cambio, la extirpación laparoscópica y la crioconservación de tejido ovárico sigue siendo una técnica experimental para la preservación de la fertilidad. Las mujeres jóvenes con una reserva ovárica elevada son especialmente adecuadas para ello. Sin embargo, cuando se trasplanta tejido ovárico, también debe tenerse en cuenta el riesgo potencial de transmisión de células malignas [15].

En caso de irradiación terapéutica de la pelvis, la transposición quirúrgica de los ovarios (ooforopexia) es una opción para eliminar el tejido ovárico del campo de radiación inmediato.

Tasas de embarazo tras el diagnóstico de un tumor

A menudo existe incertidumbre sobre el intervalo de tiempo necesario entre el final de la quimioterapia y el inicio del embarazo. A menudo se aconseja un intervalo de dos años tras la finalización de la terapia tumoral, sobre todo porque el riesgo de recidiva es mayor poco después de la terapia tumoral en el caso de los tumores agresivos.

Entre los antiguos pacientes de oncología pediátrica, con una edad media de unos 24 años, la tasa de fertilidad fue del 77%, frente al 90% de la población general de la misma edad. En este contexto, los afectados expresaron su temor a que el niño pudiera desarrollar también un cáncer o a que su propia enfermedad volviera a brotar [16].

Las tasas de embarazo de las pacientes tumorales tratadas con éxito son, dependiendo del tipo de tumor (Fig. 1) , significativamente inferiores a los datos de la población general comparable [17].

Pronóstico del tumor tras el embarazo

Dependiendo del tipo de tumor, a las afectadas a veces también les preocupa hasta qué punto el embarazo podría empeorar el pronóstico de la enfermedad materna subyacente. Obviamente, sin embargo, un embarazo más tardío no influye negativamente en el pronóstico. Esto también se aplica a los tumores hormonodependientes como el carcinoma de mama [18]. En un estudio reciente, no se observaron diferencias en la supervivencia libre de enfermedad en 333 pacientes con carcinoma de mama con receptores de estrógenos positivos y embarazo posterior en un seguimiento de 7,2 años en comparación con una población de control sin gravidez [19]. Un metaanálisis de 14 estudios sobre el pronóstico del carcinoma de mama mostró una tasa de mortalidad un 41% inferior tras el inicio del embarazo en comparación con las pacientes con cáncer de mama sin gravidez [20]. Sin embargo, esto también puede deberse al hecho de que las pacientes con un buen pronóstico tras la terapia tumoral tienen más probabilidades de tener el valor de hacer realidad su deseo de tener un hijo.

Efectos de la terapia oncológica en la descendencia

Tras la terapia tumoral, los futuros padres se ven a menudo agobiados por las preguntas sobre los posibles daños en su descendencia. El riesgo de malformaciones de los niños no aumenta tras la quimioterapia de los padres según los conocimientos actuales. El seguimiento de más de 4000 embarazos tras la quimioterapia materna no mostró ningún aumento de la tasa de malformaciones fetales [21]. La base de datos del Instituto Nacional del Cáncer estadounidense contiene más de 10.000 pacientes con tumores malignos en la infancia o la adolescencia que fueron tratados entre 1970 y 1986. Se registró un peso al nacer por debajo del percentil 10 con una frecuencia significativamente mayor, 18,2% frente a 7,8% (OR 4,0; IC 95%: 1,6-9,8; p=0,003), especialmente tras una radioterapia uterina superior a 5 Gy [22]. Sin embargo, no se produjo ningún aumento de anomalías congénitas de órganos, síndromes citogenéticos o defectos genéticos en la descendencia (Tab. 2).

 Un estudio de cohortes retrospectivo con datos de registros de cáncer y de nacimientos de cuatro regiones de EE.UU. analizó la descendencia de 1898 pacientes con tumores con un primer diagnóstico antes de los 20 años (periodo: 1973-2000) en comparación con un grupo de control no afectado (n=14 278). Se produjo un aumento significativo de los nacimientos prematuros (RR 1,54; IC 95%: 1,30-1,83) y de la descendencia con un peso al nacer inferior a 2500 g (RR 1,31; IC 95%: 1,10-1,57). Sin embargo, tampoco en este caso se observó un aumento de las tasas de malformaciones, muerte fetal intrauterina o aberraciones cromosómicas en la descendencia [23]. Una evaluación correspondiente de los embarazos de pacientes varones con tumores supervivientes (n=470) no mostró ningún aumento de los nacimientos prematuros, retrasos en el crecimiento, tasas de malformaciones o aberraciones cromosómicas [24].

Una revisión reciente analiza el resultado reproductivo tras una terapia exitosa para la leucemia y el linfoma infantil y adolescente, incluyendo 18 estudios relevantes [3]: No se detectó ningún aumento de abortos espontáneos, diabetes o anemia materna, mortinatos, malformaciones fetales o tumores en la descendencia en las supervivientes a largo plazo. Sin embargo, la tasa de nacidos vivos fue inferior en comparación con una población de control no expuesta, mientras que los nacimientos prematuros y el bajo peso al nacer fueron más frecuentes.

Terapia tumoral durante el embarazo

Si se diagnostica un tumor por primera vez durante el embarazo, existen procedimientos terapéuticos tolerables tanto para la madre como para el feto. A la hora de elegir un tratamiento, deben sopesarse el bienestar materno y el fetal.

El carcinoma de mama, el carcinoma cervical, las neoplasias hematológicas y los melanomas representan el 70% de todos los diagnósticos tumorales en el embarazo [25].

El inicio de la terapia sistémica durante el embarazo depende del estadio tumoral, la edad gestacional, el tipo de tumor, el beneficio esperado y los riesgos que haya que temer. Dado que los fármacos citostáticos pueden alterar la organogénesis, existe un riesgo del 10-20% de malformaciones durante la quimioterapia en el primer trimenon. Por el contrario, la tasa de abortos espontáneos con la aplicación de fármacos citostáticos en el segundo y tercer trimestre corresponde al riesgo básico general del 3-5% [26]. La mayor experiencia en el embarazo la tiene el carcinoma de mama: Los regímenes terapéuticos con antraciclinas como el FEC (5-fluorouracilo, epirubicina, ciclofosfamida) o el FAC (5-fluorouracilo, doxorrubicina, ciclofosfamida) han demostrado su eficacia [27]. Los taxanos y los compuestos de platino también pueden utilizarse durante el embarazo.

En el caso de las inmunoterapias, en la actualidad siguen faltando pruebas suficientes en el embarazo. La terapia hormonal debe evitarse durante el embarazo. En cuanto a los resultados del embarazo, se observa un aumento moderado de los nacimientos prematuros y de la restricción del crecimiento.

Literatura:

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InFo ONCOLOGÍA Y HEMATOLOGÍA 2017; 5(6): 27-30