En el Congreso del ICML, los asistentes pudieron conocer los datos a largo plazo de dos ensayos de fase III en el campo del linfoma de células del manto y la leucemia linfocítica crónica. Los nuevos resultados confirman las afirmaciones de los respectivos análisis iniciales.
Con la introducción de los anticuerpos anti-CD20, la supervivencia de los pacientes con linfoma difuso de células B grandes (LDCBG) ha mejorado, pero sin embargo alrededor de un tercio de los linfomas afectados reaccionan a la terapia de forma principalmente refractaria o recidivante. Pero, ¿cuántos años de vida pierden realmente los afectados, cuánto se reduce la esperanza de vida?
Utilizando registros suecos, los investigadores analizaron los datos de más de 7.000 pacientes, incluidos los que seguían vivos dos años después de su diagnóstico de LDCBG. Concluyeron:
- Los hombres de 50 años en el momento del diagnóstico seguían perdiendo unos siete años de esperanza de vida en comparación con la población general en 2000, mientras que en 2012 era sólo de 1,6 años.
- Los hombres de 60 años en el momento del diagnóstico perdieron 6,6 años y más tarde otros 2,1 años en comparación con sus compatriotas no enfermos en los mismos puntos temporales.
- Para los hombres de 70 y 80 años en el momento del diagnóstico, la diferencia a lo largo de los años seguía siendo de 4,6 frente a 1,8 años y de 1,9 frente a 0,5 años.
Aunque los pacientes perdieron un total de 5,5 años de esperanza de vida al final del estudio en comparación con sus compatriotas no enfermos, los datos presentados muestran de forma impresionante los progresos que ha realizado la medicina en los últimos años. Especialmente los menores de 60 años se benefician enormemente. El aumento de la esperanza de vida con el paso del tiempo puede deberse no sólo a la propia terapia primaria -el rituximab salió al mercado por primera vez en torno al cambio de milenio-, sino también a la mejora de las medidas de apoyo.
Otro análisis presentado en el congreso demostró que la profilaxis de la infección durante la quimioterapia con rituximab puede ser decisiva. Comparando los resultados de dos estudios prospectivos, existe una diferencia significativa a favor de esta medida de apoyo. En el estudio RICOVER-60 [1], en el que los pacientes recibieron ciprofloxacino (500 mg/día) sólo en casos de leucocitopenia grave, es decir < 1000/mm3, hubo significativamente más infecciones de grado 3/4 que en OPTIMAL >60 [2] con toma obligatoria de aciclovir/cotrimoxazol – el primero en dosis 4× 400 mg/día, el segundo 2× como dosis doble en dos días laborables, además de ciprofloxacino. Esto fue así a pesar de que las condiciones demográficas eran peores en OPTIMAL >60. También hubo un número significativamente mayor de muertes asociadas al tratamiento sin profilaxis con aciclovir/cotrimoxazol.
En ambos estudios, los pacientes habían recibido factores de crecimiento (factores estimulantes de colonias de granulocitos, G-CSF) en forma de (PEG)filgrastim, que tienen como efecto que los glóbulos blancos no bajen tanto y vuelvan a subir más rápidamente.
Estudio RAY: linfoma de células del manto
El primero de los dos estudios de los que se presentaron datos a largo plazo es el estudio RAY. El estudio comparó el inhibidor de la tirosina quinasa Bruton ibrutinib y el inhibidor mTOR temsirolimus. Ambos habían mostrado actividad en estudios previos en el linfoma de células del manto (LCM) recidivante/refractario. Tras una mediana de 20 meses, los pacientes se habían beneficiado significativamente del primer agente. El riesgo de progresión o muerte se redujo en un 57% en comparación con el temsirolimus (criterio de valoración primario). La supervivencia libre de progresión fue de 14,6 y 6,2 meses, respectivamente. El principio activo también se toleró mejor.
El ensayo de fase III dirigido por Alemania siguió un diseño aleatorizado de etiqueta abierta, es decir, los pacientes y los investigadores sabían con qué fármaco estaban tratando. Todos los participantes habían recibido al menos una terapia previa con rituximab [3].
Estado actual
Mientras tanto, han pasado tres años. El ibrutinib sigue demostrando ser un agente con una mejor relación beneficio-riesgo a largo plazo. La dosis fue de 560 mg/día, lo que se ajustaba al texto de autorización de comercialización. El temsirolimus se administró a 175 mg los días 1, 8 y 15 en el primer ciclo y a 75 mg los mismos días en los ciclos posteriores. Un total de 280 pacientes participaron en el estudio.
Tras 39 meses de seguimiento, el mensaje básico no ha cambiado: Ibrutinib reduce el riesgo de muerte o progresión a la mitad en comparación con temsirolimus (55%, p<0,0001). La mediana de supervivencia libre de progresión sigue siendo prácticamente la misma, 15,6 frente a 6,2 meses. Los pacientes con sólo una línea de terapia previa fueron los que más se beneficiaron, sobreviviendo una mediana de 25,4 meses sin progresión cuando recibieron ibrutinib, pero sólo 6,2 meses cuando recibieron temsirolimus. Sin embargo, el beneficio se mantuvo tras dos líneas previas de terapia en 26,2 frente a 15,4 meses (p<0,0079).
En general, más de un tercio de los pacientes habían pasado del brazo de temsirolimus al de ibrutinib. Teniendo esto en cuenta, la supervivencia global siguió mostrando una tendencia hacia la superioridad con ibrutinib, pero apenas se alcanzó la significación (p=0,0621). Los valores correspondientes fueron 30,3 frente a 23,5 meses. De nuevo, los pacientes con una línea de terapia previa se beneficiaron más (42 frente a 27 meses).
En general, estos hallazgos apoyan el uso temprano del inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton en MCL refractario/recidivante. No hubo nuevas señales de seguridad. A pesar de una exposición más prolongada, los pacientes sometidos a ibrutinib sufrieron menos acontecimientos adversos (graves) e interrumpieron el tratamiento con una frecuencia correspondientemente menor.
Estudio RESONATE: leucemia linfocítica crónica
Ibrutinib también está aprobado por Swissmedic para la indicación leucemia linfocítica crónica (LLC). A ello contribuyeron decisivamente los resultados del denominado estudio RESONATE [4], que pudo demostrar en la fase III que el principio activo era superior al anticuerpo monoclonal anti-CD20 ofatumumab en la LLC recidivante/refractaria en lo que respecta a la SLP (criterio de valoración primario) y la SG. En el momento de este análisis provisional había transcurrido una mediana de nueve meses. La dosis fue de 420 mg (hasta la progresión) según la autorización de comercialización; de nuevo, los 391 pacientes aleatorizados habían recibido al menos una terapia previa. La edad media era de 67 años, y más de la mitad padecían estadios avanzados.
Tras la revelación de los datos, se recomendó a todos los participantes que cambiaran a ibrutinib. Más de dos tercios de los pacientes de ofatumumab cumplieron con la petición.
Estado actual
Los resultados a largo plazo se presentaron en varios congresos, entre ellos ASCO y el ICML. Mientras tanto, han pasado casi cuatro años (mediana de 44 meses). Aproximadamente la mitad (46%) de todos los pacientes aleatorizados originalmente a ibrutinib siguen tomando el fármaco. Aún así, la supervivencia libre de progresión es significativamente mejor en el brazo de ibrutinib en todos los subgrupos, respectivamente. prolongado, incluso en pacientes con anomalías genómicas tradicionalmente asociadas a un mal resultado. Después de tres años, la SLP era del 59% frente al 3%.
La supervivencia global también es mayor, teniendo en cuenta que la tasa de cruzamientos fue muy alta y que estos casos se censuraron para la evaluación de la SG. El 74% en el brazo de ibrutinib seguía vivo después de tres años.
Tampoco se encontraron nuevas señales de seguridad en este estudio. Muchos acontecimientos adversos graves se hicieron menos frecuentes tras el primer año, entre ellos la neutropenia, la neumonía y la FVC. En el 12% de los casos, los pacientes interrumpieron el tratamiento con ibrutinib debido a los efectos secundarios, y en el 27% debido a la progresión.
Fuente:14ª Conferencia Internacional sobre Linfoma Maligno, 14-17 de junio de 2017, Lugano
Literatura:
- Pfreundschuh M, et al: Seis frente a ocho ciclos de CHOP-14 bisemanal con o sin rituximab en pacientes ancianos con linfomas agresivos de células B CD20+: un ensayo controlado aleatorizado (RICOVER-60). Lancet Oncol 2008 feb; 9(2): 105-116.
- Murawski N, et al: La profilaxis antiinfecciosa con aciclovir y cotrimoxazol reduce significativamente la tasa de infecciones y muertes asociadas a la terapia en pacientes ancianos con dlbcl sometidos a inmunoquimioterapia r-chop. ICML 2017; Resumen 203.
- Dreyling M, et al: Ibrutinib frente a temsirolimus en pacientes con linfoma de células del manto en recaída o refractario: un estudio internacional, aleatorizado, abierto, de fase 3. Lancet 2016 Feb 20; 387(10020): 770-778.
- Byrd JC, et al: Ibrutinib frente a ofatumumab en la leucemia linfoide crónica previamente tratada. N Engl J Med 2014 Jul 17; 371(3): 213-223.
InFo ONCOLOGÍA Y HEMATOLOGÍA 2017; 5(4): 41-42
