¿Por qué algunos tumores aparecen con más frecuencia con la TARGA?

La incidencia del cáncer de piel blanca es de tres a cinco veces mayor en las personas infectadas por el VIH. Los carcinomas de células escamosas y de células basales se producen a una edad más temprana en las personas infectadas por el VIH, dan lugar con más frecuencia a recidivas y más a menudo a la muerte. El melanoma también tiene una incidencia ligeramente mayor en las personas infectadas por el VIH. Además, el pronóstico es significativamente peor que el de la población normal. Mientras que el sarcoma de Kaposi, el linfoma no Hodgkin y el carcinoma cervical son significativamente menos frecuentes bajo la TARGA, la incidencia de la mayoría de los cánceres no definitorios del sida ha aumentado. Además del cáncer de hígado, el linfoma de Hodgkin y el carcinoma anal en particular muestran un fuerte aumento bajo la TARGA. El cáncer de piel blanca y el melanoma también muestran un aumento, aunque más débil. Una de las razones por las que muchos tumores aumentan en lugar de disminuir en el transcurso de la TARGA podría ser que los pacientes con VIH suelen ser diagnosticados jóvenes, viven más tiempo con la TARGA y “crecen” hasta convertirse en el grupo de mayor riesgo de tumores.

Se sabe desde hace mucho tiempo que los pacientes inmunodeprimidos, especialmente los trasplantados de órganos, desarrollan cáncer de piel con una frecuencia significativamente mayor que los pacientes inmunocompetentes. Así, en esta población, el espinalioma es 65 veces más frecuente, el carcinoma basocelular diez veces más frecuente y el melanoma tres veces más frecuente. El riesgo de cáncer de piel también aumenta en las personas infectadas por el VIH, aunque no en la misma medida.

Es interesante ver cómo ha cambiado la frecuencia de los distintos tipos de cáncer con la TARGA (“terapia antirretrovírica de gran actividad”). Desde la introducción de la TARGA, los pacientes seropositivos tienen un pronóstico de supervivencia significativamente mejor que antes. Del mismo modo, las enfermedades definitorias del sida han disminuido masivamente, de modo que las vemos con mucha menos frecuencia en la práctica diaria. Las enfermedades definitorias del sida también incluyen los tumores malignos (“cánceres definitorios del sida”, CDA). Entre ellos se encuentran el sarcoma de Kaposi, el carcinoma cervical y el linfoma no Hodgkin (Tabla 1).

Sin embargo, se ha descrito toda una serie de otros tumores que aparecen con mayor frecuencia en las personas infectadas por el VIH, los denominados cánceres no definitorios de sida (NADC) (Tab. 2) . Esto incluye también el cáncer de piel no melanoma (CPNM). Con ello nos referimos al carcinoma de células escamosas de la piel (espinoma, carcinoma de células fusiformes) y al carcinoma de células basales (basalioma). La enfermedad de Bowen (toda la epidermis) y las queratosis actínicas (sólo la capa de células basales) se denominan carcinoma in situ. Otros tumores malignos cutáneos son el carcinoma de células de Merkel, muy poco frecuente, y el melanoma.

Este informe se centra en la incidencia y el cambio de los cánceres definitorios y no definitorios de sida antes y después de la era TARGA.

Hechos

En general, los tumores han disminuido significativamente bajo la terapia TARGA, pero por término medio sigue existiendo un riesgo entre 1,5 y 2 veces mayor en comparación con la población normal.En un estudio francés, se diagnosticaron los siguientes tipos de cáncer en personas infectadas por el VIH en frecuencia descendente: Linfoma no Hodgkin 21,5%, sarcoma de Kaposi 16,0%, cáncer de pulmón 9,4%, cáncer anal 8,2%, linfoma de Hodgkin 7,6%, NMSC 6,8% y cáncer de hígado 5,6%. Los cánceres no definitorios de sida representaron un total del 68% de todos los tumores.

Cáncer de piel blanca (NMSC)

La incidencia del CPNM es de tres a cinco veces mayor en las personas infectadas por el VIH. La proporción entre el carcinoma de células basales y el de células escamosas es de 1:7. Esto contrasta notablemente con los pacientes de trasplante de riñón, en los que la proporción se invierte a 1,8:1. Los factores de riesgo para el desarrollo del CPNM son los mismos que en la población normal, en primer lugar la exposición a los rayos UV. No está claro hasta qué punto los virus del papiloma humano (VPH) contribuyen al desarrollo del carcinoma de células escamosas en las personas infectadas por el VIH. Los CPNM aparecen claramente a una edad más temprana en las personas infectadas por el VIH, son más propensos a la recurrencia y conducen con mayor frecuencia a la muerte. La consecuencia de ello debería ser un tratamiento agresivo de las lesiones precancerosas en este colectivo.

Melanoma

El melanoma tiene una incidencia ligeramente mayor en las personas infectadas por el VIH. Dependiendo de la fuente, la tasa de incidencia estandarizada (SIR) se sitúa entre 1,1 y 2,6. Se discute si este ligero aumento de la incidencia podría estar relacionado con una mayor vigilancia de los pacientes hacia las lesiones cutáneas o con un control médico más intensivo de estos pacientes. Sin embargo, puede afirmarse que las personas infectadas por el VIH con melanoma tienen un pronóstico significativamente peor que los pacientes con melanoma de la población normal. Cuanto menor sea el recuento de células CD4, peor será el pronóstico. Sin embargo, la profundidad de penetración de Breslow, el marcador pronóstico más importante, es independiente del recuento de células CD4.

Sarcoma de Kaposi

El sarcoma de Kaposi es uno de los tumores definitorios del sida. Se trata de una proliferación vascular. Antes de la era TARGA, el sarcoma de Kaposi solía provocar la muerte, con una supervivencia media de 18 meses, ya que el sarcoma de Kaposi asociado al VIH es una variante agresiva. Con la TARGA, la incidencia podría reducirse masivamente (Tab. 1 ). El sarcoma de Kaposi puede afectar no sólo a la piel, sino también a los órganos internos. El responsable es el virus del herpes humano 8 (VHH8). La terapia consiste principalmente en la reconstitución inmunitaria.

Carcinoma anal

El carcinoma anal está asociado al VPH. La incidencia es especialmente elevada en los hombres homosexuales. Los factores de riesgo son un recuento bajo de células CD4, la infección por tipos de VPH de alto riesgo (VPH-16, -18, -31 y -33) y la infección por múltiples tipos de VPH. La patogénesis es comparable a la del carcinoma cervical. Las personas infectadas por el VIH, independientemente de sus prácticas sexuales, muestran un aumento de dos a seis veces en la colonización por VPH en la zona del ano en comparación con las personas seronegativas. Los hombres homosexuales con VIH tienen el VPH en la zona anal en el 93% de los casos, en comparación con el 61% de los hombres homosexuales no infectados por el VIH.

Linfomas cutáneos
Los linfomas cutáneos desempeñan un papel menor debido a su rareza, pero deben mencionarse aquí en aras de la exhaustividad. Entre los tipos posibles se incluyen el linfoma cutáneo de células T CD30+ de células grandes, la micosis fungoide y el síndrome de Sézary, así como las formas cutáneas del linfoma de Hodgkin.

ADC y NADC en el curso bajo TARGA

La TARGA se introdujo en 1996 y tuvo un gran impacto en el desarrollo de los diversos tumores malignos en las personas infectadas por el VIH. Por ejemplo, los cánceres que definen el sida, el sarcoma de Kaposi y el linfoma no Hodgkin se producen de forma masiva y el carcinoma de cuello de útero con una frecuencia significativamente menor bajo la TARGA. En el Estudio Suizo de Cohortes del VIH, que lleva más de 20 años recopilando datos prospectivos sobre personas infectadas por el VIH, el SIR de todos los cánceres definitorios de sida descendió de 136 a 14,7.

Por el contrario, el SIR para la mayoría de los cánceres no definitorios de sida ha aumentado. Además del cáncer de hígado, el linfoma de Hodgkin y el carcinoma anal en particular muestran un fuerte aumento bajo la TARGA. El cáncer de piel blanca también aumentó, con un SIR antes de la TARGA de 1,7 y bajo la TARGA de 3,3. El melanoma muestra un aumento más débil, de 1,2 a 2,0. Sin embargo, algunos cánceres no definitorios del sida también experimentaron un descenso con la TARGA, como el mieloma múltiple (de 14,8 a 5,1) o los tumores de cabeza y cuello (de 4,3 a 2,2) (Tabla 2).

Es interesante comparar la frecuencia de los tumores asociados al VPH entre los receptores de trasplantes de órganos y las personas infectadas por el VIH. En el campo de los tumores cutáneos, hay un claro aumento de NMSC entre los receptores de trasplantes de órganos, con un SIR de 28. Entre las personas infectadas por el VIH, sólo hay un SIR de 4 Los melanomas muestran una relación similar, su incidencia apenas aumenta en las personas infectadas por el VIH, pero se duplica o triplica en los pacientes con trasplante de órganos. En el caso del carcinoma anal, las proporciones se invierten: aquí, las personas infectadas por el VIH muestran una SIR de 28, mientras que los pacientes con trasplante de órganos muestran una SIR de 5 Además, no se incluyen otros tumores inducidos por virus que se deban a infecciones por VHH8, virus de Epstein-Barr (VEB) o virus de la hepatitis B o de la hepatitis B (VEB). C, con mayor frecuencia en las personas infectadas por el VIH que en los receptores de trasplantes de órganos.

Debate

En última instancia, no está clara la razón exacta del aumento parcial del riesgo de cáncer en las personas infectadas por el VIH. Se sabe que las linfopenias CD4 aumentan en general el riesgo de cáncer. Con la TARGA, los pacientes viven mucho más tiempo incluso con recuentos bajos de células CD4. En este contexto, es interesante observar que la duración de la enfermedad del VIH -pero no su gravedad- aumenta el riesgo de cáncer. También se produce una disfunción de las células CD4 y CD8, lo que conlleva una disminución de la vigilancia inmunológica de los tumores. Los virus oncogénicos como el VHH8, el VPH, el VEB o el virus linfotrópico de células T humanas (HTLV1/2) pueden proliferar más fácilmente. Además, la infección por VIH provoca un predominio de las citoquinas Th2. Esto influye consecutivamente en la angiogénesis, la apoptosis, la presentación de antígenos, la evasión inmunológica y la transcripción de varios oncogenes.

Además, ciertas proteínas del VIH desempeñan un papel en el desarrollo de algunos tumores malignos. Así, el VIH puede tener efectos directos a nivel celular o incluso genético. El VIH puede activar protooncogenes, interferir en el ciclo celular, inactivar genes supresores de tumores (por ejemplo, el p53) y contribuir a la estabilización o alteración de genes.

¿Por qué muchos tumores aumentan y no disminuyen con la TARGA?

Curiosamente, la NADC sólo está aumentando entre los caucásicos, no entre los negros africanos u otros grupos étnicos. Sin embargo, aquí puede haber un sesgo, ya que la calidad de los informes sobre el cáncer podría ser diferente. También hay que señalar que este aumento sólo se observa entre los hombres infectados por el VIH, no entre las mujeres infectadas. El mayor factor de riesgo, como en la población normal, es la edad. El hecho de que la mayoría de los pacientes infectados por el VIH sean jóvenes, de que vivan mucho más tiempo con la TARGA y de que, por tanto, “crezcan” en un grupo de mayor riesgo, hace comprensible que ciertos cánceres, que se dan sobre todo en la vejez, aumenten durante el curso de la TARGA, o a pesar de ella. Especialmente en el caso de los CPNM como el espinalioma, éste es probablemente el factor decisivo, debido al aumento de la dosis acumulada de UV a mayor edad. No se encontró ninguna correlación entre los factores histológicamente desfavorables (ni en el carcinoma basocelular ni en el espinalioma) y el recuento de células CD4, la viremia del VIH, la duración de la TARGA, la duración de la enfermedad del VIH o el nadir de CD4.

También se especula que las personas infectadas por el VIH tienen una mayor tolerancia al riesgo y posiblemente también un estilo de vida diferente (más insano). Aún no se ha aclarado de forma concluyente hasta qué punto la terapia real tiene una influencia negativa. Algunos medicamentos contra el VIH son al menos fotosensibilizantes.

Outlook

Se han propuesto programas de cribado para algunos ADC y NADC (carcinoma anal, carcinoma cervical, cáncer de mama, carcinoma colorrectal, carcinoma hepático y carcinoma de próstata). Hasta la fecha, no existe ninguna recomendación para el cribado de tumores cutáneos. Aunque los tumores cutáneos no son tan frecuentes en las personas infectadas por el VIH, se producen a una edad más temprana, lo que justificaría un programa de cribado por analogía con los receptores de trasplantes de órganos.

Literatura: