Los nuevos fármacos reducen la morbilidad y la mortalidad

El tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (HAP) incluye medidas inespecíficas (terapia básica) y fármacos específicos (vasodilatadores pulmonares selectivos). Es esencial una terapia básica bien desarrollada, que incluya anticoagulación oral, control del ritmo, medidas de rehabilitación y apoyo psicosocial para los síntomas depresivos. Los vasodilatadores específicos reducen la morbilidad y la mortalidad de la HAP. En la actualidad, se dispone de varias sustancias que influyen en una de las tres vías de señalización de los HAP: Cascada de endotelina, NO o prostaciclina. No deben combinarse sustancias que influyan en la misma vía de señalización (por ejemplo, riociguat y sildenafilo o macitentan y bosentan).

La hipertensión arterial pulmonar (HAP) es una enfermedad de la vasculatura pulmonar periférica que, si no se trata, provoca un aumento progresivo de la resistencia vascular pulmonar y una reducción del tamaño de la circulación pulmonar. El pronóstico viene determinado por la capacidad del ventrículo derecho para tolerar este aumento de la poscarga.

Hace unos 30 años, la mediana de supervivencia tras el diagnóstico de “hipertensión pulmonar primaria” era de 2,8 años [1]. Desde las primeras aproximaciones terapéuticas con antagonistas del calcio y anticoagulación oral, las opciones terapéuticas se han multiplicado. Mientras que al principio la atención se centró en medidas inespecíficas como el tratamiento de la insuficiencia cardiaca derecha con diuréticos y digoxina, entretanto se han desarrollado fármacos que influyen selectivamente en varias vías de señalización de la vasoconstricción pulmonar e inhiben la progresión de la enfermedad. En la actualidad hay diez sustancias aprobadas para el tratamiento de la HAP [2]. Sin embargo, además de esta vasodilatación pulmonar selectiva, la terapia básica adaptada individualmente no ha perdido su importancia y debe complementar cualquier terapia específica de la HAP (fig. 1).

Vasodilatadores pulmonares selectivos

La disfunción endotelial y el desequilibrio resultante de vasoconstrictores frente a vasodilatadores es un aspecto importante en la patogénesis de la HAP. La disfunción endotelial afecta a la remodelación vascular de la circulación pulmonar, así como a la hemostasia y la coagulación, que a su vez contribuyen a la progresión de la HAP. Los fármacos para la HAP utilizados en la actualidad se dirigen a una de las tres vías de señalización conocidas que influyen en la presión pulmonar: Prostaciclina _(PGI2) [3], Nitrógeno (NO) [4] y la vía de la endotelina-1 [5] (Fig. 2).

La HAP se caracteriza por una regulación al alza de los vasoconstrictores (por ejemplo, la endotelina-1) y una reducción de los vasodilatadores (por ejemplo, _{la PGI2} y el NO).

Desde 2004, disponemos de vasodilatadores pulmonares de las tres vías. En los últimos años, se han probado fármacos que son desarrollos posteriores de moléculas existentes (por ejemplo, el macitentan), se dirigen a nuevos puntos de la cascada de señalización (por ejemplo, el riociguat) o contienen una molécula nueva que puede unirse a receptores idénticos a los de las sustancias existentes (por ejemplo, el selexipag). Se espera que estos nuevos agentes tengan propiedades farmacocinéticas mejoradas que simplifiquen la administración, aumenten la eficacia y/o se asocien a un perfil de efectos secundarios más bajo.

Macitentan

El macitentan ^(Opsumit®) es el último principio activo del grupo de los antagonistas de los receptores de endotelina. Otros antagonistas de los receptores de endotelina aprobados en Suiza son el bosentán ^(Tracleer®) y el ambrisentán ^(Volibris®). La endotelina-1 tiene un pronunciado potencial vasoconstrictor y efectos estimulantes de los leucocitos. La unión a las isoformas A (ETA) y B (ETB) del receptor de endotelina acoplado a proteína G de las células musculares lisas media la vasoconstricción de las arterias pulmonares. Al igual que el bosentán, el macitentán actúa mediante un bloqueo dual de receptores. Debido a unos metabolitos activos más largos y a una disociación retardada del receptor, se postula un mejor efecto reductor de la presión para el macitentan [6].

La eficacia del macitentan se investigó en un ensayo de fase III (ensayo SERAPHIN) en 742 pacientes [7]. Recibieron placebo, macitentan 3 mg/día o macitentan 10 mg/día en una proporción de 1:1:1. Además, podría utilizarse una terapia con prostanoides o inhibidores de la fosfodiesterasa. SERAPHIN es el mayor estudio doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo y a largo plazo realizado hasta la fecha en pacientes con HAP y presenta un enfoque innovador como estudio de resultados basado en acontecimientos. Basándose en estos datos, se demostró que el macitentan reducía el criterio de valoración combinado de morbilidad y/o mortalidad en un 45% en pacientes con HAP en comparación con el placebo.

La figura 3 muestra los gráficos de Kaplan-Meier del efecto a largo plazo en términos de morbilidad y mortalidad en pacientes con y sin terapia combinada con otros vasodilatadores pulmonares.
 

Basándose en los datos de estos estudios, el macitentan 10 mg diarios está aprobado desde febrero de 2014 para el tratamiento de la HAP con una clase funcional II-III según la definición de la OMS. En comparación con el bosentán establecido, induce menos interacciones farmacológicas y tiene menos efectos secundarios; en particular, no es necesario controlar mensualmente las transaminasas. Los efectos secundarios más frecuentes son la nasofaringitis, la anemia y el dolor de cabeza.

El macitentan se descompone principalmente en el hígado a través del citocromo P450 3A4 (CYP3A4). Por lo tanto, debe tenerse en cuenta que los inductores del CYP3A4 (hierba de San Juan, anticonvulsivos, rifampicina, etc.) y los inhibidores del CYP3A4 (zumo de pomelo, antibióticos macrólidos, metronidazol, antifúngicos, TARGA, etc.) pueden provocar una alteración de los niveles del fármaco.

Riociguat

El riociguat pertenece a una nueva clase de fármacos para la terapia de la HAP. Al igual que los inhibidores convencionales de la fosfodiesterasa-5 (PDE-5), actúa a través de la vía de señalización vasodilatadora del óxido nítrico (NO). El riociguat estimula la guanilato ciclasa independientemente del NO, lo que provoca un aumento del monofosfato de guanosina cíclico intracelular (GMPc). A su vez, el GMPc influye en la concentración de calcio y, por tanto, en la contractilidad de las células musculares lisas de las arterias pulmonares. Los inhibidores convencionales de la PDE-5 inhiben la degradación del GMPc. Por tanto, su efecto requiere una producción basal de GMPc mediada por NO. Dado que la HAP se asocia a una reducción de la producción endógena de NO, esto podría limitar el perfil de eficacia de los inhibidores de la PDE-5. Esta desventaja teórica se sortea con el riociguat.

Grandes ensayos controlados con placebo han demostrado la eficacia del riociguat para mejorar la distancia recorrida en la prueba de la marcha de 6 minutos en pacientes con HAP (ensayo PATENT) [8] y en pacientes con hipertensión pulmonar tromboembólica crónica inoperable o persistente/recurrente tras una tromboendarterectomía (ensayo CHEST) [9]. Ambos estudios de fase III confirmaron un buen perfil de seguridad, con hemorragias pulmonares en unos pocos casos.

La dosis de riociguat debe determinarse individualmente; la dosis máxima es de 2,5 mg tres veces al día. Los efectos secundarios más comunes son hipotensión, dolor de cabeza, mareos y molestias gastrointestinales incl. Dispepsia. La combinación con inhibidores de la PDE-5 o preparados de NO está contraindicada, y las combinaciones con agentes antiplaquetarios deben evaluarse bien caso por caso.

Selexipag

Selexipag es el primer agonista del receptor de prostaglandina I2 disponible en forma de comprimido que no consiste en una molécula de prostaciclina. Hasta ahora, sólo podían utilizarse análogos de la prostaciclina, que debían administrarse de forma continua por vía intravenosa o subcutánea o inhalarse cada tres horas debido a una semivida muy corta.

La vía de señalización de la prostaciclina desempeña un papel especial en el tratamiento de la HAP, ya que sólo se ha documentado que el epoprostenol (análogo de la prostaglandina I2 para administración intravenosa continua) reduce directamente la mortalidad en un ensayo controlado con placebo [10]. Las prostaciclinas administradas de forma continua son el tratamiento de elección para la HAP descompensada.

El efecto del selexipag se investigó por primera vez en un pequeño estudio de fase II de 43 pacientes que ya recibían tratamiento para la HAP con antagonistas de los receptores de endotelina o inhibidores de la PDE-5 (o ambos) [11]. Con el selexipag se consiguió una reducción de la resistencia pulmonar de >30%, independientemente de si los pacientes ya habían sido pretratados o no.

En el estudio Griphon de fase III, con más de 1100 pacientes y un criterio de valoración clínico combinado (mortalidad y morbilidad), se demostró de nuevo que el beneficio del selexipag era independiente del sexo, la medicación preexistente, la gravedad del deterioro del rendimiento, la edad y la causa de la HAP. El criterio de valoración primario lo alcanzaron el 42% de los pacientes con placebo frente al 27% de los pacientes con selexipag tras una media de 70 semanas [12].

Partiendo de la base de que la densidad de los receptores de prostaciclina varía de un paciente a otro y que, por lo tanto, son necesarias dosis individualmente diferentes para un bloqueo máximo, se proporcionó un aumento de la dosis de selexipag (400-3200 µg/d). Si se producían efectos secundarios (dolor de cabeza, diarrea, náuseas o dolor en la mandíbula), se seleccionaba la dosis inmediatamente inferior como dosis de mantenimiento. Como no se observaron diferencias entre los pacientes con dosis altas y bajas en el análisis de los criterios de valoración, se supone que este concepto está probado (Fig. 4).

Selexipag se aprobará en Suiza a partir de mediados de 2016. Al igual que el riociguat, será otro fármaco para la HAP que no se prescribe en una dosis fija, sino que debe titularse individualmente. Como todas las demás sustancias, sólo debe ser prescrita por médicos con experiencia en el tratamiento de la HAP, idealmente a través de centros de HAP establecidos.

Literatura:

1. Rich S, et al: Hipertensión pulmonar primaria. Un estudio prospectivo nacional. Ann Intern Med 1987; 107(2): 216-223.
2. Humbert M, et al: Avances en las intervenciones terapéuticas para pacientes con hipertensión arterial pulmonar. Circulation 2014; 130(24): 2189-2208.
3. Giaid A, Saleh D: Expresión reducida de óxido nítrico sintasa endotelial en los pulmones de pacientes con hipertensión pulmonar. N Engl J Med 1995; 333(4): 214-221.
4. Christman BW, et al: Un desequilibrio entre la excreción de metabolitos de tromboxano y prostaciclina en la hipertensión pulmonar. N Engl J Med 1992; 327(2): 70-75.
5. Giaid A, et al: Expresión de endotelina-1 en los pulmones de pacientes con hipertensión pulmonar. N Engl J Med 1993; 328(24): 1732-1739.
6. Iglarz M, et al.: Comparación de la actividad farmacológica de macitentan y bosentan en modelos preclínicos de hipertensión sistémica y pulmonar. Life Sci 2014; 118(2): 333-339.
7. Pulido T, et al: Macitentan y morbilidad y mortalidad en la hipertensión arterial pulmonar. N Engl J Med 2013; 369(9): 809-818.
8. Ghofrani HA, et al: Riociguat para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar. N Engl J Med 2013; 369(4): 330-340.
9. Ghofrani HA, et al: Riociguat para el tratamiento de la hipertensión pulmonar tromboembólica crónica. N Engl J Med 2013; 369(4): 319-329.
10. Barst RJ, et al: Comparación del epoprostenol (prostaciclina) intravenoso continuo con la terapia convencional para la hipertensión pulmonar primaria. El Grupo de Estudio de la Hipertensión Pulmonar Primaria. N Engl J Med 1996; 334(5): 296-302.
11. Simonneau G, et al: Selexipag: un agonista oral selectivo del receptor de prostaciclina para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar. Eur Respir J 2012; 40(4): 874-880.
12. Sitbon O, et al: Selexipag para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar. N Engl J Med 2015; 373(26): 2522-2533.

CARDIOVASC 2016; 15(2): 6-10