En el 20º Congreso de la EHA celebrado en Viena, los expertos debatieron la situación terapéutica de los síndromes mielodisplásicos. ¿Cómo se comporta en la práctica el principio activo azacitidina, prescrito con frecuencia? Se presentaron datos de un registro holandés. Además, se trataba del tratamiento de pacientes que no responden (o han dejado de responder) a las sustancias estimulantes de la eritropoyesis. En este contexto, se presentaron las evaluaciones sobre la calidad de vida del estudio MDS-005 con lenalidomida y conceptos innovadores como el nuevo principio activo sotatercept.
Para los pacientes de alto riesgo con síndrome mielodisplásico (SMD) que no son aptos para un trasplante, se dispone desde hace algún tiempo de azacitidina (Vidaza®). Los estudios reales que investigan el uso y el éxito de este agente en la práctica clínica y lo comparan con los regímenes convencionales siguen siendo escasos. Utilizando el registro holandés de SMD PHAROS, los investigadores presentaron los resultados de 515 pacientes con SMD diagnosticados entre 2008 y 2011 en el Congreso de la EHA en Viena. Ninguno de los pacientes era apto para un trasplante. El 29% tenía un riesgo bajo y el 22% un riesgo alto según el IPSS, un sistema pronóstico validado que se utiliza para evaluar el riesgo de los pacientes con SMD. En el 49% restante, no se pudo definir una puntuación IPSS debido a la ausencia de hallazgos citogenéticos.
De interés para este análisis específico fueron los 113 pacientes con SMD de alto riesgo. De ellos, 65 recibieron azacitidina, 32 recibieron los mejores cuidados de apoyo posibles (incluido el tratamiento con factores de crecimiento) y 16 se sometieron a quimioterapia intensiva. Los pacientes del segundo grupo eran mayores y tenían un peor estado de rendimiento ECOG (≥2) que los demás. La mediana de edad aquí era de 77 años, en el grupo de azacitidina de 74 y en el grupo de quimioterapia de 66 años.
- La azacitidina y la quimioterapia se administraron durante una mediana de siete y dos ciclos, respectivamente. Los cuidados de apoyo, por otro lado, sólo se proporcionaron durante 3,9 meses.
- Tras una mediana de seguimiento de 14,7 meses, la supervivencia global fue de 17,6 meses en el grupo de azacitidina frente a 9,1 meses en el grupo de apoyo. Esto se traduce en una reducción significativa del riesgo de muerte del 40%. Con quimioterapia intensiva, los pacientes sobrevivieron una mediana de 19 meses (HR 0,73; p=0,321).
- Las tasas de supervivencia a 1 año fueron del 72%, 38% y 50%, respectivamente. 75%. La diferencia entre el grupo de cuidados de apoyo y el de azacitidina fue significativa (p=0,005).
- La respuesta completa fue del 12%, 0% y 38%, la respuesta parcial fue del 3%, 0% y 0%.
- Los efectos secundarios hematológicos de grado 3-4 se muestran en la Tabla 1.
Valiosa adición a los datos controlados
Los autores del estudio concluyeron que la azacitidina prolongaba la supervivencia por encima de los cuidados de apoyo pero no de la quimioterapia en este estudio basado en la población. A largo plazo, el beneficio sobre la mortalidad en esta cohorte real fue menor que en el ensayo controlado de fase III denominado AZA-001 [1], un resultado que, según los investigadores, debe interpretarse con cautela debido a la naturaleza no controlada de su estudio, pero que no deja de ser una valiosa aportación a los datos clínicos aleatorizados. Las conclusiones también deben extraerse con cautela debido al limitado número de pacientes. El perfil de efectos secundarios hematológicos y las tasas de respuesta global fueron comparables a los datos conocidos del AZA-001.
Evaluación de la calidad de vida en el MDS-005
Una característica principal de los SMD es la anemia. Si las sustancias estimulantes de la eritropoyesis no funcionan o dejan de hacerlo, hay que encontrar otras estrategias para reducir la necesidad de transfusión. El MDS-005 es un ensayo de fase III que se presentó en el Congreso de la ASH en diciembre de 2014 [2]. Demostró que un número significativamente mayor de pacientes con SMD (originalmente dependientes de transfusiones) lograban la independencia transfusional -es decir, abstenerse de concentrados de hematíes durante al menos 56 días consecutivos- con lenalidomida que con placebo (26,9% frente a 2,5%; p< 0,001). Este fue el criterio de valoración principal del estudio.
Un criterio de valoración secundario preespecificado fue la calidad de vida relacionada con la salud, que se evaluó con el cuestionario “Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer QLQ-C30”. La calidad de vida suele estar muy limitada en los pacientes con SMD con anemia dependiente de transfusiones.Los participantes en el estudio MDS-005 no respondían (ya) a los agentes estimulantes de la eritropoyesis y tenían una enfermedad de riesgo “bajo” o “intermedio 1” sin del(5q) según el IPSS – una población para la que existen pocas opciones de tratamiento. 160 recibieron lenaliodmida y 79 placebo. Se definieron cinco secciones del cuestionario QLQ-C30 como clínicamente relevantes y se seleccionaron previamente para su análisis: Fatiga, disnea, funcionamiento físico/emocional y calidad de vida general.
Doce semanas después de la aleatorización, las puntuaciones de calidad de vida de los dos brazos terapéuticos aún no diferían en los cinco puntos relevantes. Sin embargo, a partir de la semana 24, la lenalidomida funcionó significativamente mejor en términos de funcionalidad emocional (p=0,047). Los pacientes que respondieron a la lenalidomida y fueron tratados con ella más allá de la semana 24 mostraron un beneficio creciente en todas las áreas con la duración progresiva de la terapia. En un análisis post hoc, la independencia de la transfusión se asoció significativamente con mejoras en la calidad de vida. En las personas que logran la independencia de las transfusiones tras el fracaso de los agentes estimulantes de la eritropoyesis con lenalidomida, la calidad de vida también aumenta, concluyen los responsables del estudio.
Más fármacos en proyecto
Para los pacientes muy pretratados, se están probando actualmente otras sustancias activas. Uno de ellos es el sotatercept (ACE-011), el primer representante de una nueva clase de fármacos que se unen a las activinas. Con ello se consigue un efecto estimulante de la eritropoyesis [3]. Un ensayo de fase II en el que participaron 59 pacientes con SMD (riesgo “bajo”/”intermedio 1”) y anemia ha demostrado ahora que el compuesto ofrece un beneficio clínico. Todos los sujetos no respondieron o dejaron de responder a los agentes estimulantes de la eritropoyesis o tenían una probabilidad muy baja de respuesta. En general, el 95% de los pacientes ya habían sido tratados con sustancias estimulantes de la eritropoyesis (además de otras terapias para los SMD como la lenalidomida o los fármacos para la hipometilación). La mediana de edad era de 71 años. Las mejoras hematológicas (HI-E; criterios modificados del Grupo de Trabajo Internacional de 2006) se consideraron el criterio de valoración primario, con la independencia de las transfusiones durante al menos ocho semanas como criterio de valoración secundario. En los dos meses anteriores al inicio de la terapia, los pacientes habían recibido una mediana de seis concentrados de glóbulos rojos. Por lo tanto, eran dependientes de las transfusiones; incluso la mayoría de los pacientes necesitaban muchas transfusiones.
El criterio de valoración primario de mejoría hematológica relevante se alcanzó en un 43% con sotatercept. La tasa más alta (67%) se encontró en el grupo con una dosis de 0,3 mg/kg de sotatercept cada tres semanas. En el grupo de alta carga transfusional (≥4 concentrados en ocho semanas), el 13% logró la independencia transfusional durante al menos ocho semanas. En el grupo mucho más pequeño con una carga transfusional baja (<4 unidades), esto fue así para el 63%.
La sustancia fue bien tolerada. Un total de cuatro pacientes abandonaron debido a efectos secundarios asociados a la terapia. Se encontró al menos un efecto adverso de grado 3-4 en el 31%, de los cuales el 5% estaban potencialmente relacionados con el fármaco (dolor en las extremidades, hipertensión, leucemia mieloide aguda). Todos los efectos secundarios graves se produjeron en el grupo que recibió sotatercept a la dosis de 0,5 mg/kg.
En esta población muy pretratada, el sotatercept muestra una actividad alentadora y un buen perfil de seguridad, concluyeron los autores del estudio.
Fuente: 20º Congreso de la EHA, 11-14 de junio de 2015, Viena
Literatura:
- Fenaux P, et al: Eficacia de la azacitidina comparada con la de los regímenes de cuidados convencionales en el tratamiento de los síndromes mielodisplásicos de alto riesgo: un estudio aleatorizado, abierto, de fase III. Lancet Oncol 2009 Mar; 10(3): 223-232.
- Santini V, et al: Eficacia y seguridad de la lenalidomida (LEN) frente al placebo (PBO) en pacientes (Pts) dependientes de la transfusión de glóbulos rojos (GR) con síndromes mielodisplásicos (SMD) de riesgo bajo/intermedio (Int-1) IPSS sin Del(5q) y sin respuesta o refractarios a los agentes estimulantes de la eritropoyesis (AEE): Resultados de un estudio aleatorizado de fase 3 (CC-5013-MDS-005). Blood 2014; 124: resumen 409.
- Carrancio S, et al: Un ligando trampa del receptor IIA de la activina promueve la eritropoyesis dando lugar a una rápida inducción de glóbulos rojos y hemoglobina. Br J Haematol 2014 Jun; 165(6): 870-882.
InFo ONCOLOGÍA Y HEMATOLOGÍA 2015; 3(8): 30-31
