Cómo prevenir con éxito la trombosis recurrente

No todos los pacientes con tromboembolismo venoso tienen un mayor riesgo de recurrencia. Las personas con alto riesgo se benefician de la anticogulación continuada. Para calcular el riesgo de trombosis secundaria, deben registrarse los factores de riesgo y calcularse el riesgo absoluto de recurrencia. Esto debe compararse con la hemorragia anticoagulante grave y, si predomina el riesgo de recurrencia, debe continuarse con la anticoagulación.

La tromboembolia venosa (TEV) incluye la trombosis venosa profunda (TVP) y la embolia pulmonar. El riesgo absoluto de primera trombosis venosa en la población general es del 0,1-0,2% anual y depende de la edad. El riesgo de recurrencia tras una trombosis es del 5-7% al año, lo que supone un riesgo 50-70 veces mayor que el de una primera trombosis venosa [1]. Por lo tanto, es importante poder evaluar el riesgo de recurrencia en un paciente individual, ya que una anticoagulación (AC) continuada puede prevenir eficazmente las recurrencias. La duración de la QA tras la terapia inicial ha sido durante mucho tiempo objeto de controversia. Basándose en numerosos estudios y metaanálisis, la 9ª Conferencia de Consenso de la ACCP en 2012 llegó a las recomendaciones mostradas en la Tabla 1 para la duración de la QA [2].

El riesgo de trombosis recurrente tras el cese de la AK depende principalmente de dos factores:

• ¿Se trató eficazmente el episodio agudo de TEV, con una duración mínima de AK?
• ¿Existen factores intrínsecos que conduzcan a una mayor tasa de recurrencia?

AC a largo plazo: ¿qué es eso?

Se recomienda la AK a largo plazo para la TVP proximal espontánea con o sin enfermedad tumoral y para la trombosis recurrente. AC a largo plazo es un término vago. ¿Durante cuánto tiempo debe administrarse el tratamiento? A largo plazo no significa para toda la vida. La 9ª Conferencia de Consenso de la ACCP recomienda que la duración de la AK se base en una evaluación individual del beneficio/riesgo. No se puede nombrar aquí ningún valor guía que sea igualmente válido para todos los pacientes. De este modo, el médico tratante y el paciente afectado quedan en gran medida solos en la decisión sobre la duración de la AK.

La incidencia de la hemorragia anticoagulante grave se sitúa en el rango del 1-4%/año, con una hemorragia intracerebral del 0,4-1,5% según la bibliografía y la población de riesgo. Los siguientes factores de riesgo se han asociado a un aumento de las hemorragias: Edad >65, hemorragia previa, enfermedad tumoral con o sin metástasis, insuficiencia renal, insuficiencia hepática,  trombocitopenia, ictus st. n., diabetes mellitus, anemia, bajo comedicación con antiagregantes plaquetarios, difícil control de la AK, abuso de alcohol, caídas frecuentes, cirugía reciente, comorbilidad y capacidad funcional reducida [3]. La tabla 2 muestra los factores de riesgo relevantes para la trombosis recurrente y los explica con más detalle a continuación.

TVP proximal espontánea

Se sabe desde hace muchos años que los pacientes con TVP proximal espontánea y/o embolia pulmonar tras el cese de la AK oral tienen un riesgo mucho mayor de trombosis recurrente que los pacientes con trombosis inicial provocada. En un estudio de cohortes, Prandoni et al. en 1626 pacientes con TVP proximal espontánea o provocada o embolia pulmonar tras la interrupción de la AK después de una mediana de seguimiento de 50 meses mostró que la trombosis recurrente se había producido en el 22,3% de los pacientes después de este periodo. Los pacientes con una primera trombosis espontánea presentaban el mayor riesgo de trombosis recurrente, con un cociente de riesgo de 2,3 (IC 95%, 1,8-2,9) en comparación con la trombosis provocada [4].

Sexo masculino

Varios estudios han demostrado que el riesgo de recurrencia de la TEV es mayor en los hombres que en las mujeres. En un estudio prospectivo de 474 pacientes con una primera TVP proximal espontánea o provocada con un seguimiento de 3477 personas-año (media de 7,3 años), el riesgo de recurrencia fue del 4,1% personas-año en los hombres y del 1,6% personas-año en las mujeres. Los hombres con una primera trombosis proximal espontánea tenían un riesgo de recurrencia 2,8 veces mayor (IC 95%, 1,4-5,7) que las mujeres [5].

D-dímeros

Varios estudios han demostrado que los pacientes que desarrollan D-dímeros positivos un mes después de dejar la AK oral tienen un mayor riesgo de recurrencia. El ensayo aleatorizado de intervención controlada PROLONG demostró que los pacientes con TVP proximal espontánea y una prueba de dímero D positiva un mes después de suspender la AK se benefician de reiniciarla [6]. En PROLONG, se retiró la AK a 608 pacientes después de al menos tres meses y se midieron los dímeros D al cabo de un mes. En el 36,8% de los casos, los dímeros D estaban elevados. La AK no se reinició en pacientes con D-dímeros negativos. Los pacientes con D-dímeros elevados fueron distribuidos aleatoriamente en dos grupos: Un grupo recibió AK durante otros 18 meses; el otro grupo con D-dímeros positivos no volvió a recibir AK. Tras una media de 1,4 años de seguimiento, el 6,2% de los pacientes que tenían dímeros D negativos al inicio presentaron una recidiva. Los pacientes con D-dímeros elevados sin continuación de la QA presentaron recurrencia de la trombosis en el 15,0% de los casos. Los pacientes con una prueba de dímero D positiva y reanudación de la AK presentaron una recurrencia de la trombosis en el 2,9% de los casos. El cociente de riesgos para los pacientes con prueba de dímero D positiva sin QA fue 4,3 veces (IC 95%, 1,2-14,6) significativamente mayor que para los pacientes con prueba de dímero D positiva con QA. Los pacientes con dímeros D elevados sin QA mostraron un riesgo de trombosis 2,3 veces mayor (IC del 95%, 1,2-4,5) en comparación con aquellos con prueba de dímero D negativa sin QA [6].

Un metaanálisis de cuatro estudios sobre la medición del dímero D tras la interrupción de la AK en el que participaron 1539 pacientes con TEV espontánea confirmó los resultados del estudio PROLONG: el 16,6% de los pacientes con dímeros D elevados tras la interrupción de la AK oral presentaron trombosis recurrente durante el seguimiento, mientras que sólo el 7,3% de los pacientes con dímeros D normales presentaron trombosis recurrente. La detección de dímeros D elevados se asoció a un riesgo 2,4 veces mayor de recurrencia (IC 95%, 1,7-3,4) de TEV [7].

Carga de trombo residual

Después de una TVP, la vena tarda algún tiempo en recanalizarse. Siragusa et al. pudieron demostrar en el estudio de intervención controlado y aleatorizado DACUS con 258 pacientes con TVP proximal espontánea o provocada que después de tres meses de AK, el 69,8% de los pacientes tenían un trombo residual de >40% del diámetro de la vena [8]. La AK se suspendió en los pacientes sin trombo residual.

Los pacientes con mayor carga de trombo residual fueron distribuidos aleatoriamente en dos grupos: Un grupo recibió AK durante otros nueve meses, al otro grupo se le suspendió el AK. Tras dos años de seguimiento, los pacientes que no tenían trombos residuales al inicio del estudio sólo presentaron una recidiva en el 1,3% de los casos. Por otra parte, los pacientes con una mayor carga de trombo residual sin continuación de la QA presentaron una recidiva de la trombosis en el 27,2% de los casos. Los pacientes con trombos residuales y continuación de la AK durante otros nueve meses presentaron una recurrencia de la trombosis en el 19% de los casos al cabo de dos años. El cociente de riesgos para los pacientes con mayor carga de trombos sin QA fue 24,9 veces (IC 95%, 3,4-183,6) significativamente mayor que para los pacientes sin carga de trombos. Cabe señalar aquí que el intervalo de confianza es muy amplio, lo que indica una cierta imprecisión/inexactitud de los datos [8]. Un metaanálisis de 14 ensayos con medición del trombo residual demostró sólo un pequeño aumento del riesgo de recurrencia (CRI: 1,5; IC 95%, 1,1-2,0) [9].

Trombofilia hereditaria

Para las formas leves comunes de trombofilia, un metaanálisis mostró que el riesgo relativo de recurrencia era bajo para la mutación heterocigota del factor V Leiden, con 1,5 (IC 95%, 1,1-1,9) y para la mutación heterocigota de la protrombina, con 1,4 (IC 95%, 1,0-1,8). Debido al riesgo sólo ligeramente aumentado de recidiva, la AK prolongada per se no está justificada [10]. En el análisis Cochrane de 2009, no hay ensayos controlados aleatorios que evalúen el beneficio del cribado de la trombofilia para evaluar el riesgo de recurrencia [11]. Una actualización de 2012 seguía sin mostrar estudios controlados, por lo que actualmente no es posible hacer una recomendación clara al respecto [12].

Anticuerpos antifosfolípidos

Los pacientes con síndrome antifosfolípido tienen un riesgo significativamente mayor de trombosis recurrente. Pengo et al. lograron demostrar en un estudio retrospectivo de 160 pacientes con síndrome antifosfolípido que el cociente de riesgo de recurrencia de la trombosis aumentaba significativamente en un factor de 2,4 (IC 95%, 1,3-4,1) en  pacientes en los que se había interrumpido la AK en comparación con los pacientes que habían recibido anticoagulación a largo plazo [13].

Malignidad

Los pacientes con una neoplasia maligna activa tienen un riesgo aproximadamente cuatro veces mayor de TEV y seis veces mayor si reciben quimioterapia [14]. Al mismo tiempo, también existe un riesgo aproximadamente tres veces mayor de que aumente la hemorragia. El riesgo de recurrencia de la TEV puede ser superior al 27% anual a pesar de la terapia con antagonistas de la vitamina K, por lo que se recomienda la AK a largo plazo en caso de enfermedad tumoral activa [15, 16].

Etnia

Un estudio epidemiológico realizado en California con más de 23 000 pacientes con TVP espontánea o provocada examinó la incidencia de trombosis recurrente en diferentes poblaciones. Los asiáticos tenían un riesgo de recurrencia 0,7 veces menor que la población blanca (IC 95%, 0,5-0,9) [17].

Conclusión

No todos los pacientes con TEV tienen un mayor riesgo de recurrencia. Cada uno de los factores de riesgo enumerados anteriormente es importante para evaluar el riesgo de recidiva, pero no es lo suficientemente específico per se como parámetro único (salvo en el caso de una neoplasia activa) para hacer una recomendación general. Una combinación de estos factores de riesgo podría ser importante [18]. Como ejemplo, tomemos a un paciente que estuvo anticoagulado durante tres meses tras una TVP proximal espontánea. Ahora la cuestión es cuánto tiempo debe continuar el AK. Las 9ª Directrices de la ACCP no ayudan mucho en este sentido. La decisión sobre la duración de la terapia reside en el riesgo absoluto de recidiva. Si se parte de la base de que el riesgo absoluto de recidiva se estima de forma conservadora en un 2-4% al año y la paciente es un hombre, el riesgo absoluto aumenta en un factor de 2,8 debido al aumento del riesgo relativo, es decir, a aproximadamente un 6-11% al año. Si se tienen otros factores de riesgo (Tab. 2), éstos pueden combinarse. El aumento del riesgo de recurrencia a aproximadamente un 6-11% al año puede ser ya suficiente para la continuación de la AK y debe sopesarse frente al riesgo individual de hemorragia grave.

En caso de que el paciente desee interrumpir la AK por TEV después de tres a doce meses, debe considerarse urgentemente la posibilidad de tomar 100 mg de aspirina al día durante tres años, ya que el AAS fue capaz de reducir el riesgo de recurrencia de TEV en un 32% y los eventos vasculares (arteriales y venosos) en un 34% en el estudio combinado ASPIRE y WARFASA – y esto sin un aumento de las hemorragias mayores [19].

Literatura:

1. White RH: La epidemiología del tromboembolismo venoso. Circulation 2003; 107: 14-18.
2. Guyatt GH, et al: Executive summary: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Tórax 2012; 141: 7S-47S.
3. Kearon C, et al: Antithrombotic therapy for VTE disease: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis,^9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Tórax 2012; 141: e419S-494S.
4. Prandoni P, et al: El riesgo de tromboembolia venosa recurrente tras interrumpir la anticoagulación en pacientes con trombosis venosa profunda proximal aguda o embolia pulmonar. Un estudio prospectivo de cohortes en 1.626 pacientes. Haematologica 2007; 92: 199-205.
5. Christiansen SC, et al: Diferencia de sexo en el riesgo de trombosis venosa recurrente y el perfil de riesgo de un segundo evento. J Thromb Haemost 2010; 8: 2159-2168.
6. Palareti G, et al: Prueba del dímero D para determinar la duración del tratamiento anticoagulante. N Engl J Med 2006; 355: 1780-1789.
7. Siragusa S, et al: Trombosis venosa residual para establecer la duración de la anticoagulación tras un primer episodio de trombosis venosa profunda: el estudio Duración de la anticoagulación basada en la ultrasonografía de compresión (DACUS). Sangre 2008; 112: 511-515.
8. Carrier M, et al: Obstrucción venosa residual para predecir el riesgo de tromboembolia venosa recurrente en pacientes con trombosis venosa profunda: una revisión sistemática y metaanálisis. J Thromb Haemost 2011; 9: 1119-11125.
9. Marchiori A, et al.: El riesgo de tromboembolismo venoso recurrente entre los portadores heterocigotos del factor V Leiden o de la mutación G20210A de la protrombina. Una revisión sistemática de estudios prospectivos. Haematologica 2007; 92: 1107-1114.
10. Cohn D, et al: Pruebas de trombofilia para la prevención de la tromboembolia venosa recurrente. Cochrane Database Syst Rev 2009: CD007069.
11. Cohn DM, et al: Pruebas de trombofilia para la prevención de la tromboembolia venosa recurrente. Cochrane Database Syst Rev 2012; 12:CD007069.
12. Pengo V, et al: Evolución clínica de los pacientes de alto riesgo diagnosticados de síndrome antifosfolípido. J Thromb Haemost 2010; 8: 237-242.
13. Heit JA, et al: Factores de riesgo de trombosis venosa profunda y embolia pulmonar: un estudio de casos y controles basado en la población. Arch Intern Med 2000; 27 (160): 809-815.
14. Lindhoff-Last E: Evaluación del riesgo de recurrencia del tromboembolismo venoso. Hemostaseología 2011; 31: 7-12.
15. Akl EA, et al: Anticoagulación para el tratamiento a largo plazo del tromboembolismo venoso en pacientes con cáncer. Cochrane Database Syst Rev 2008: CD006650.
16. White RH, et al: Incidencia de la trombosis venosa profunda idiopática y del tromboembolismo secundario entre los grupos étnicos de California. Ann Intern Med 1998; 128: 737-740.
17. Eichinger S, et al: Evaluación del riesgo de recurrencia en pacientes con trombosis venosa profunda o embolia pulmonar no provocadas: el modelo de predicción de Viena. Circulation 2010; 121: 1630-1636.
18. Brighton TA, et al; ASPIRE Investigators: Low-dose aspirin for preventing recurrent venous thromboembolism. NEJM 2012; 367: 1979-1987.

CARDIOVASC 2013; 12(1): 4-7