Los rápidos avances tecnológicos en el diagnóstico y las innovaciones en la terapia multimodal en el campo de la hematología y la oncología médica fueron el centro de atención de la conferencia anual. Mientras que las inmunoterapias con anticuerpos monoclonales específicos contra tumores y los inhibidores de puntos de control ya dominan la práctica oncológica diaria, los enfoques inmunoterapéuticos combinados y las inmunoterapias basadas en terapia celular son el centro de atención de los ensayos clínicos actuales. Se analizaron y debatieron con más detalle.
Las células T reguladoras (Tregs) desempeñan un papel crucial en el mantenimiento de la tolerancia inmunitaria, pero su presencia en el microambiente tumoral (TME) puede amortiguar la respuesta inmunitaria antitumoral. La citocina proinflamatoria IL-23, producida principalmente por las células mieloides, promueve paradójicamente el crecimiento tumoral en modelos preclínicos y se correlaciona con malos resultados clínicos. Sin embargo, aún no están claros los mecanismos específicos que subyacen a los efectos promotores de tumores de la IL-23. En un estudio, se utilizaron varios modelos preclínicos de cáncer junto con una nueva cepa de ratón reportero y análisis de células individuales para trazar un mapa exhaustivo de los respondedores celulares y las fuentes de IL-23 en la EMT [1]. Además, se investigaron los efectos de la señalización de IL23R en las Tregs dentro de la EMT utilizando ratones knockout condicionales. El objetivo era comprender la influencia de la IL23R en la estabilidad y la función supresora de las Treg tanto en la EMT murina como en la humana.
En el estudio, se identificó a los macrófagos asociados al tumor como los principales productores de IL-23 en la EMT. Entre las células que perciben la IL-23, se descubrió un subgrupo de Tregs infiltrantes tumorales altamente supresoras. La ablación específica de Il23r en las Tregs condujo a una reducción significativa del crecimiento tumoral en varios modelos preclínicos. Sorprendentemente, la reducción del crecimiento tumoral observada con la ablación específica de Treg correspondió a la cinética observada en ratones con pérdida completa de Il23r. Esto indica que las Tregs son la diana relevante de la IL-23 en la EMT. Mecánicamente, la señalización de IL23R promueve un programa eectorTreg (eTreg) caracterizado por el aumento de la expresión del factor de transcripción maestro Foxp3 y de dianas descendentes clave implicadas en la función supresora. Las Tregs empobrecidas en IL23r mostraron una capacidad supresora reducida y signos de desestabilización de las Treg. El análisis del transcriptoma reveló que la señalización de IL23R es crucial para la transición de las Tregs de un programa de diferenciación activado a un programa de diferenciación eTreg. Es importante destacar que estos resultados se han validado en el contexto del cáncer humano en varios tipos de tumores sólidos.
Datos reales sobre el cáncer de mama
Los oncogenes forman parte de un complejo paisaje genómico que se caracteriza por cambios adicionales. Éstas podrían ser a su vez estructuras diana o biomarcadores potenciales de la respuesta a una terapia. Se desarrolló e implementó una plataforma OncoVision. Se trata de una plataforma informática automatizada y orientada a la clínica para la identificación y el seguimiento dinámico de pacientes en función de criterios moleculares y clínicos [2]. El estudio analizó a 122 pacientes con cáncer de mama avanzado que se sometieron a secuenciación de próxima generación basada en captura híbrida para identificar cambios genómicos clínicamente relevantes. A continuación, se analizaron los datos para detectar la aparición de co-intercambios mediante la plataforma OncoVision. Se analizaron los patrones moleculares de cada paciente, en los que la primera pareja génica representaba una alteración incluida en la Escala de Accionabilidad Clínica de Objetivos Moleculares (ESCAT) de la ESMO.
La plataforma OncoVision identificó con éxito patrones moleculares. Se identificó al menos una co-modificación en un total del 58,2% de los pacientes, y en 61 pacientes (50,0%) se encontraron dos alteraciones genéticas potencialmente vulnerables. En 10 (8,2%) pacientes se detectaron tres co-modificaciones enumeradas en ESCAT. La plataforma OncoVision detectó cambios relevantes para la terapia que se producían simultáneamente en más del 50% de los pacientes examinados. A medida que se amplía el panorama de las terapias molecularmente dirigidas, las combinaciones de terapias personalizadas adquieren cada vez más relevancia. La plataforma OncoVision es un método novedoso y eficaz para identificar patrones moleculares relevantes para la terapia en el cáncer de mama.
Cáncer de pulmón en un entorno paliativo
Las opciones de tratamiento para los pacientes con cáncer de pulmón microcítico (CPM) han mejorado considerablemente con la aprobación de los dos primeros inhibidores de los puntos de control (IPC), el atezolizumab y el durvalumab, para el CPM en estadio IV. ¿Ha influido la introducción del IPC en el uso de la ICP? ¿Cuáles son las características de los pacientes y los tumores de los pacientes con y sin tratamiento de primera línea con ICP y dentro de estos grupos con y sin ICP? Un estudio investigó estas cuestiones [3]. CRISP es una plataforma de investigación clínica prospectiva y multicéntrica cuyo objetivo es conocer la realidad del tratamiento de los pacientes con cáncer de pulmón en Alemania. Entre septiembre de 2019 y abril de 2021, 114 centros de Alemania reclutaron a 817 pacientes diagnosticados de CPCP en todos los estadios. Además de los detalles sobre las características del paciente y del tumor, los tratamientos sistémicos y el resultado, también se recogió información sobre la radioterapia, como la ICP.
Se identificaron 149 pacientes sin metástasis documentadas en el SNC y con tratamiento de primera línea completado con mejor respuesta CR/PR/SD como potencialmente aptos para el tratamiento con ICP. De los 149 pacientes, 114 pacientes (77%) fueron tratados con IPC de primera línea y 35 pacientes (23%) sin IPC de primera línea. De los 114 pacientes con tratamiento ICP que cumplían los requisitos para recibir una ICP, 25 pacientes (22%) recibieron una ICP, 78 pacientes (68%) no recibieron una ICP y 11 pacientes (10%) aún tenían la posibilidad de recibir una ICP en el futuro. En definitiva, la IPC en combinación con quimioterapia se ha convertido rápidamente en la nueva norma de tratamiento para el CPCP en estadio extenso. Las características de los pacientes tratados con y sin IPC no muestran grandes diferencias. Esto sugiere que ninguna característica específica de los pacientes influye en el proceso de toma de decisiones sobre el tratamiento con IPC. Se realizó una ICP en un cuarto a un tercio de los pacientes elegibles. En el grupo de pacientes con tratamiento de primera línea con ICP, más mujeres y medianamente más jóvenes recibieron ICP.
El cáncer de páncreas y el papel de los inhibidores de los puntos de control
Los inhibidores del punto de control inmunitario (ICI) dirigidos contra la proteína de muerte celular programada 1-ligando 1 (PD-L1) o su receptor PD-1 no han mejorado los resultados terapéuticos en el adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) a pesar de su éxito en otros cánceres. La resistencia al PDAC suele explicarse por la naturaleza inmunosupresora del microambiente tumoral (TME) del PDAC. Los macrófagos representan una población celular inmunitaria abundante en la EMT del PDAC y, en función de su fenotipo, pueden favorecer o inhibir la progresión tumoral. Para comprender mejor el fracaso del tratamiento con inhibidores de PD-L1/PD-1 en el PDAC, un estudio investigó la expresión de PD-L1 en el contexto de una EMT dinámica en el PDAC, centrándose en la influencia de los macrófagos [4]. Las muestras de PDAC extirpadas quirúrgicamente y las metástasis hepáticas correspondientes se tiñeron inmunohistoquímicamente y se determinó la expresión de PD-L1 en el tumor y la EMT. Para investigar los efectos de las interacciones celulares en la expresión de PD-L1, se desarrolló un modelo de co-cultivo de esferoides en 3D de células de PDAC y diferentes proporciones de macrófagos polarizados de tipo M1- y M2 y células T CD8+. El efecto del tratamiento con ICI sobre la viabilidad de las células tumorales y el fenotipo de los macrófagos y las células T CD8+ se determinó mediante ensayo de apoptosis, citometría ow y análisis de sobrenadantes de cultivo.
Los análisis inmunohistoquímicos confirmaron que la PD-L1 se expresa principalmente en las células del estroma, incluidos los macrófagos. Se encontró con frecuencia una gran abundancia local de macrófagos y una fuerte tinción de PD-L1 en los frentes de invasión de las lesiones tumorales, entre las células T CD8+ y las células tumorales. En concordancia con los resultados in situ, se observó una elevada expresión de PD-L1 en los macrófagos y no en las células de PDAC en el modelo de cultivo 3D. El fenotipo efector de las células T CD8+ co-cultivadas, evidenciado por la expresión de marcadores de activación y la liberación de moléculas ectoras, aumentó en los esferoides de co-cultivo de macrófagos de PDAC. Sin embargo, la apoptosis de las células del PDAC no se vio incrementada por este fenotipo efector mejorado. Además, el tratamiento ICI con durvalumab o pembrolizumab solos o en combinación con gemcitabina tuvo escasos efectos sobre el fenotipo efector de las células T CD8+ o la apoptosis de las células del PDAC.
La inhibición del eje PD-1/PD-L1 no condujo a una mejora del fenotipo citotóxico de las células T CD8+, aunque los macrófagos mostraron una fuerte expresión de PD-L1. Esto sugiere que existen mecanismos alternativos que dominan la defensa inmunitaria en el PDAC.
Nuevos factores de riesgo para la LLC
En la era de la quimioinmunoterapia (CIT) en la LLC, han surgido diversos factores biológicos de riesgo de una menor supervivencia libre de progresión (SLP) y supervivencia global (SG). El CLL-IPI, que incluye los factores desfavorables más importantes (estado TP53 e IGHV, ß2-MG, edad, estadio), predice de forma fiable los resultados de la CIT. Los inhibidores de la BTK (BTKi) y de Bcl-2 gozan ya de gran aceptación en la terapia de primera línea y de recaída. Por lo tanto, es importante revisar el valor pronóstico de estos factores de riesgo conocidos en el contexto de los nuevos fármacos e identificar nuevos factores pronósticos [5].
Las aberraciones TP53 (TP53ab) tienen el efecto negativo más fuerte sobre los resultados de la CIT. En el contexto del BTKi, la presencia de TP53ab sigue asociándose en general con una peor SLP y SG1. En varios estudios amplios con BTKi, no se observaron diferencias en la SLP entre los pacientes con y sin TP53ab. En el contexto del venetoclax (ven) + obinutuzumab de duración limitada, el TP53ab sigue siendo un factor pronóstico independiente para una SLP más corta. La IGHV no mutada (U-CLL) se asocia a una peor SLP y SG en la CIT. Con el tratamiento con BTKi, sólo unos pocos estudios observaron una SLP más corta en pacientes con LLC-U, mientras que el seguimiento a largo plazo de la mayoría de los estudios pivotales de BTKi no mostró un impacto significativo de la LLC-U en la SLP, lo que subraya el importante papel de BTKi en este grupo de pacientes. En los estudios CLL13 y CLL14, los pacientes con LLC-U que recibieron combinaciones ven limitadas en el tiempo tuvieron una SLP significativamente más corta, aunque esto fue mucho menos pronunciado que con el CIT. Los cariotipos complejos se asocian a peores resultados en pacientes tratados con CIT. En los pacientes tratados con ibrutinib, un número creciente de aberraciones también condujo a una SLP y una SG más cortas. Con las combinaciones basadas en ven, no tres sino sólo cinco aberraciones fueron un factor de riesgo independiente para una SLP más corta. Además de estos factores de riesgo establecidos, grandes estudios que utilizan enfoques multiómicos integradores han propuesto nuevos subgrupos biológicos basados en rasgos genómicos/epigenómicos/proteómicos. Sin embargo, estos resultados deben validarse en poblaciones de pacientes más homogéneas y tratadas a tiempo.
La mayoría de los factores biológicos de riesgo establecidos, como TP53ab, U-CLL, CKT y ß2-MG, siguen desempeñando un papel (reducido) en relación con la inhibición de BTK y Bcl-2. TP53ab y U-CLL parecen ser más pronósticos con las combinaciones ven limitadas en el tiempo que con el tratamiento continuo con BTKi. Sin embargo, faltan datos procedentes de comparaciones directas.
Congreso: Reunión anual de la Sociedad Alemana, Austriaca y Suiza de Hematología y Oncología Médica
Literatura:
- Wertheimer T, Zwicky P, Rindlisbacher L, et al.: IL-23 stabilizes an effector Treg program in the tumor microenvironment. V34. DGHO 2023. Oncol Res Treat 2023; 46(suppl 5): 1–354.
- Hempel L, Ebner F, Veloso de Oliveira J, et al.: Real-world outcomes of an automated physician support system for analysis of actionable co-alterations and molecular biomarker patterns in advanced breast cancer patients. V43. DGHO 2023. Oncol Res Treat 2023; 46(suppl 5): 1–354.
- Reck M, Gauler T, Waller CF, et al.: SCLC patients treated with vs without prophylactic cranial irradiation in palliative setting after systemic treatment with checkpoint inhibitors – Data from the Clinical Research platform Into molecular testing, treatment and outcome of (non-) Small cell lung carcinoma Patients (CRISP; AIO-TRK-0315). V46. DGHO 2023. Oncol Res Treat 2023; 46(suppl 5):1–354.
- Daunke T, Beckinger S, Rahn S, et al.: Analysis of the immune checkpoint regulator PD-L1 in the tumor-stroma interplay of pancreatic ductal adenocarcinoma with a focus on the role of macrophages. V55. DGHO 2023. Oncol Res Treat 2023; 46(suppl 5): 1–354.
- Fürstenau M: New biological risk factors. V68. DGHO 2023. Oncol Res Treat 2023; 46(suppl 5): 1–354.
InFo ONKOLOGIE & HÄMATOLOGIE 2023; 11(5): 30–31
