En el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal crónica (EII), el control eficaz de la inflamación es elemental, y en las directrices también se hace hincapié en el cambio temprano a terapias novedosas para evitar complicaciones a largo plazo. Sin embargo, los productos biológicos no sólo son caros, sino que también pueden ser una carga para el paciente. Por ello, muchas personas desean interrumpir temporalmente la terapia. Ahora se han analizado en una revisión las oportunidades y los riesgos de una ruptura.
El tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal crónica se revolucionó con la introducción de los productos biológicos hace dos décadas. Hoy en día, numerosos productos biológicos y cada vez más moléculas pequeñas están aprobados para el tratamiento de la EII.
En el Reino Unido, alrededor del 30% de los pacientes de enfermedad de Crohn (EC) y el 15% de los de colitis ulcerosa (CU) reciben actualmente tratamiento con terapias novedosas, escriben el Dr. Christian Selinger, del Leeds Teaching Hospital NHS Trust, y sus colegas. La oferta terapéutica para la EII de moderada a grave ha aumentado e incluye biológicos anti-factor de necrosis tumoral (TNF; infliximab, adalimumab, golimumab$ y certolizumab**), biológicos anti-integrina (vedolizumab), biológicos anti-IL-12/23 (ustekinumab) biológicos anti-IL-23 (risankizumab**), mirikizumab$, inhibidores orales de la Janus quinasa (JAK) (tofacitinib$, filgotinib$ y upadacitinib) e inhibidores de la S1P (ozanimod$).
Sólo UC
** Sólo CD
Un buen control de la inflamación, no sólo de los síntomas, se asocia a una menor frecuencia de exacerbaciones y a una menor necesidad de hospitalización o cirugía. Como todas las terapias novedosas suprimen el sistema inmunitario, existe un mayor riesgo de infección, que es más elevado en quienes reciben una terapia combinada con anti-TNF e inmunomoduladores. También existe un mayor riesgo de enfermedades malignas (cáncer de piel y linfomas, especialmente en relación con el TNF y las tiopurinas) con las terapias inmunosupresoras. En un estudio no relacionado con la EII, el tofacitinib se asoció a un mayor riesgo de neoplasias malignas. Como explican los autores, a pesar de la falta de pruebas, las autoridades reguladoras suponen que podría tratarse de un efecto de clase para todos los inhibidores de JAK.
Oportunidades y riesgos de dejar los productos biológicos
Aunque hasta la fecha no hay datos que indiquen un mayor riesgo de enfermedades malignas con vedolizumab y ustekinumab, los datos observacionales significativos suelen requerir una década o más para demostrar tales asociaciones, explican los autores. Además, existe preocupación por las asociaciones de los inhibidores de JAK con acontecimientos cardiovasculares graves y, en particular, con el tromboembolismo venoso, especialmente aquellos que inhiben tanto JAK1 como JAK3. El Dr. Selinger y su equipo analizaron el riesgo de recaída tras la interrupción de las terapias modernas y la probabilidad de volver a responder en caso de exacerbación tras la interrupción.
La reducción de los efectos secundarios es el beneficio potencial más importante de la interrupción de las terapias avanzadas contra la EII; la reducción del riesgo de infecciones, neoplasias malignas y episodios cardiovasculares o tromboembólicos es un factor clínico importante. Una interrupción de la terapia inmunosupresora puede reducir el número de infecciones menores o permitir a los pacientes viajar a zonas que de otro modo no sería posible debido a los riesgos de infección (por ejemplo, la tuberculosis) y las vacunas (por ejemplo, la fiebre amarilla u otras vacunas vivas). Otra ventaja de la deducción es el coste. Aunque la llegada de los biosimilares ha reducido significativamente los precios en algunos países, el coste global de las terapias avanzadas sigue siendo elevado.
Los principales riesgos de interrumpir el tratamiento incluyen una exacerbación de la enfermedad con el riesgo potencial de hospitalización o intervención quirúrgica. La mayoría de los datos disponibles se refieren a los anti-TNF, en particular al infliximab. Los datos sobre los productos biológicos distintos del TNF y los inhibidores de JAK son muy escasos. Los ensayos controlados aleatorios y los metaanálisis disponibles muestran que la tasa de interrupción de los biológicos anti-TNF es de alrededor del 40% al cabo de un año y del 50% a los dos años. Muchos pacientes tienen que ser tratados de nuevo, pero después de 3-5 años la tasa parece ser estable. Los autores resumen una serie de factores de riesgo de recaída tras una interrupción de los biológicos (resumen 1) .
Posibilidad de una respuesta renovada
Los datos sobre la respuesta renovada en caso de recaída tras la interrupción se limitan al infliximab. La mayoría de los estudios publicados indican que el 70-90% de los pacientes que reanudan el tratamiento con infliximab también logran la remisión clínica. Según Selinger et al. Por lo tanto, tiene sentido intentar reanudar el tratamiento con la misma sustancia activa que se interrumpió anteriormente. Sin embargo, no todos los pacientes responden de nuevo y alcanzan la remisión cuando se reanuda el tratamiento, lo que debe señalarse en la consulta médico-paciente. Además, es importante tener en cuenta el riesgo de reacciones a la infusión tras la reanudación del tratamiento, aunque éste suele ser bajo, en torno al 9%.
Las moléculas pequeñas no están asociadas a la formación de anticuerpos contra los fármacos. Este riesgo existe con el tratamiento cíclico con biológicos, lo que a su vez aumenta el riesgo de reacciones anafilácticas y de reducción de la eficacia en los ciclos de tratamiento posteriores. Por lo tanto, las moléculas pequeñas (tofacitinib, filgotinib, upadacitinib y ozanimod) podrían -al menos en teoría- ser más adecuadas para el tratamiento cíclico o episódico, ya que se evita la falta de eficacia debida a la formación de anticuerpos contra el fármaco. Sin embargo, la recuperación de la respuesta al tratamiento es compleja y otros factores pueden seguir influyendo en el control de la enfermedad durante las exacerbaciones una vez finalizado el tratamiento. Actualmente se dispone de pocos datos para analizar estos escenarios, por lo que todas las consideraciones se basan en la teoría más que en las pruebas, explican los autores.
No hay desescalada sin remisión profunda
El Dr. Selinger y sus colegas sugieren considerar la desescalada del tratamiento en pacientes que toman biológicos anti-TNF en remisión clínica estable y cuya calprotectina fecal está en remisión. La remisión profunda debe confirmarse mediante endoscopia en pacientes con enfermedad colorrectal o enfermedad ileal terminal aislada, y debe realizarse un examen del intestino delgado con ecografía, resonancia magnética o tomografía computarizada en pacientes con enfermedad del intestino delgado. A los pacientes sin remisión profunda no se les debe ofrecer la desescalada. Todas las decisiones deben ser tomadas conjuntamente por el médico y el paciente basándose en un asesoramiento exhaustivo sobre los beneficios y riesgos potenciales del plan de interrupción del tratamiento biológico anti-TNF.
Deben tenerse en cuenta las circunstancias individuales del paciente y su situación fenotípica (enfermedad rectal, síntomas extraintestinales), así como el tratamiento previo (biológico de primera línea, terapia combinada con un inmunomodulador). Si aparecen síntomas de EII, debe realizarse a tiempo un examen de seguimiento clínico y endoscópico.
Dada la actual falta de pruebas para terapias distintas a los biológicos anti-TNF, el algoritmo propuesto se limita a estos agentes. Es concebible que las pruebas sean suficientes para incluir otras drogas en el futuro.
Mensajes para llevar a casa
- Muchos pacientes con EII reciben terapias avanzadas a largo plazo.
- Las interrupciones del tratamiento pueden permitir a los pacientes reducir el riesgo de infecciones, neoplasias malignas y episodios cardiovasculares o tromboembólicos.
- El riesgo de recaída tras la interrupción del anti-TNF se sitúa en torno al 38% al cabo de 12 meses.
- La mayoría de los pacientes responden de nuevo tras un nuevo tratamiento con anti-TNF.
- Aún no se dispone de datos sobre otras terapias novedosas.
Literatura:
- Selinger CP, Rosiou K, Lenti MV: Terapia biológica para la enfermedad inflamatoria intestinal: ¿tratamiento cíclico en lugar de tratamiento de por vida? BMJ Open Gastroenterology 2024; 11: e001225; doi: 10.1136/bmjgast-2023-001225.
PRÁCTICA DE LA GASTROENTEROLOGÍA 2024; 2(1): 22-23
