Las propiedades medicinales de la hierba de San Juan (Hypericum perforatum) se conocen desde la antigüedad y se utiliza ampliamente como terapia complementaria para diversas enfermedades. La hierba de San Juan no sólo tiene efectos antibacterianos y antivirales, sino que también se utiliza en el tratamiento de la depresión leve a moderada, y en general se tolera bien.
El extracto seco de hierba de San Juan Ze 117 está autorizado en varios países para el tratamiento a corto plazo de los trastornos depresivos de leves a moderados. Diversos estudios clínicos han demostrado que los preparados de hipérico son tan eficaces como los antidepresivos sintéticos, pero en general se toleran mejor que sus homólogos químicos, y la Agencia Europea del Medicamento (EMA) les ha concedido el estatus de “uso bien establecido”. Los principales componentes de los extractos de hierba de San Juan son la hipericina, la hiperforina, diversos flavonoides y las procianidinas. El extracto Ze 117 contiene hasta un 0,3% de hipericina y pequeñas cantidades de hiperforina (≤0,2%). Los datos clínicos han demostrado que el extracto de hipérico Ze 117 es al menos tan eficaz como los antidepresivos sintéticos ampliamente utilizados, como la fluoxetina, la paroxetina, la sertralina o la imipramina, y mejor que el placebo en el tratamiento de los trastornos depresivos.
Ha habido informes de interacciones farmacológicas clínicamente relevantes asociadas al método de extracción modificado, que da lugar a extractos con un alto contenido en hiperforina. Como los extractos de productos naturales suelen tener una composición compleja, es probable que el perfil analítico de los preparados de hierba de San Juan varíe en función del método de extracción. Se ha demostrado que la hiperforina, la hipericina y los flavonoides están presentes en concentraciones muy variables en distintos productos comerciales. En un estudio se analizaron varios extractos comerciales de hierba de San Juan comercializados actualmente en Suiza: Se observó una clara correlación entre el contenido de hiperforina y la influencia en su actividad transactivadora. Por el contrario, no hubo tal correlación entre el contenido de hipericina y la transactivación mediada por el receptor X del pregnano (PXR).
Confirmados los efectos antidepresivos de los extractos de hierba de San Juan
Se han realizado numerosos estudios sobre el comportamiento en modelos animales que han confirmado de forma independiente los efectos antidepresivos de los extractos de la hierba de San Juan. Comparando las pruebas científicas de la eficacia clínica de la hierba de San Juan con los datos disponibles sobre el mecanismo de acción, aún se desconoce cómo causa exactamente la hierba de San Juan sus efectos antidepresivos. Una mezcla compleja de múltiples componentes como un extracto de planta medicinal no desarrolla su efecto sobre la base de un único componente. Por ello, a lo largo de los años, se han investigado varias dianas farmacológicas potenciales no sólo con extractos de SJW sino también con componentes individuales. Se ha demostrado que ninguno de los componentes individuales identificados de los extractos de hierba de San Juan explica plenamente la eficacia clínica en el tratamiento de los síntomas del trastorno depresivo mayor. Por lo tanto, la hierba de San Juan es un buen ejemplo de la definición del extracto completo como constituyente activo [1].
En un principio se pensó que la hiperforina era el principal principio activo de la hierba de San Juan, lo que provocaba efectos antidepresivos. Sin embargo, también se ha demostrado eficacia clínica con extractos de hipérico con bajo contenido en hiperforina. < No se hallaron diferencias clínicamente relevantes al comparar los extractos de hipérico con bajo (0,5%) y alto contenido en hiperforina (5%) (ΔHAMD diferencia mínima clínicamente importante de 3 puntos de puntuación HAMD). Tampoco se encontraron diferencias significativas entre los grupos de tratamiento al comparar 600 y 1200 mg/día-1 de un extracto de hipérico alto en hiperforina. Al comparar la eficacia terapéutica y las dosis diarias de los extractos de hipérico aprobados para el tratamiento de la depresión, no se halló dependencia de la dosis. Más bien, se puede estimar un efecto de saturación a dosis ≥180 mg/día-1 al comparar los datos de eficacia clínica (Fig. 1). Un informe de evaluación de la EMA analizó una amplia gama de regímenes de dosificación y descubrió que no sólo las dosis diarias de los extractos de hierba de San Juan estudiados variaban ampliamente (de 180 a 1800 mg), sino que su contenido en hiperforina también variaba en mayor medida (del 0,2% a un máximo del 6%). Esta variabilidad ha puesto en duda la importancia de la hiperforina para la eficacia clínica del SJW. De acuerdo con la especificación reglamentaria como “extracto cuantificado”, el extracto total debe considerarse, por tanto, como un único ingrediente farmacéutico activo que contribuye a la eficacia clínica en el tratamiento de los trastornos depresivos.
PXR con rodillo central
Las pruebas de la influencia del tratamiento in vitro con hiperforina sobre la expresión del ARNm en los hepatocitos humanos revelaron un aumento significativo de la expresión de CYP2B6, CYP2C9, CYP3A4, CYP3A5, UGT1A1 y ABCB1. En el caso del CYP2B6, se demostró la unión del PXR al promotor. Además, se ha informado de un aumento de la expresión tras el tratamiento con activadores conocidos del PXR, incluida la hiperforina, y se ha demostrado la regulación directa del CYP2C9 por el PXR activado por la hiperforina. Por último, se sabe que la UGT1A1 es inducida por el PXR; aunque esto no se ha demostrado para la hiperforina, existe un vínculo mecanístico validado entre el receptor nuclear y esta enzima. Para las sulfotransferasas, sin embargo, los datos sobre la regulación por el PXR son menos consistentes. El PXR pertenece a la familia de los receptores nucleares y está implicado en la regulación de los procesos metabólicos en respuesta a los xenobióticos. Posee un dominio de unión al ligando y un dominio de unión al ADN y actúa como un factor de transcripción activado por ligando tras la heterodimerización con el receptor retinoide X.
Basándose en el mecanismo farmacológico de la hiperforina como inductor mediado por PXR de enzimas metabólicas y sistemas de transporte (por ejemplo, CYP450, ABCB1 y OATP1A2), se han publicado muchos estudios de interacciones clínicas e informes de casos relacionados causalmente con extractos de SJW con alto contenido en hiperforina. Según la EMA/HMPC, la hiperforina es la principal responsable de las interacciones farmacocinéticas con otros fármacos metabolizados por determinadas isoenzimas del CYP450 y transportados por el ABCB1 (glicoproteína P, P-gp).
Interacciones del SJW en función de la dosis de hiperforina
>Por lo tanto, los productos de hipérico deben considerarse en términos de interacciones farmacocinéticas teniendo en cuenta la dosis diaria de hiperforina, lo que lleva a separar los preparados de hipérico con bajo contenido en hiperforina (≤1 mg/día-1) de aquellos con alto contenido en hiperforina ( 1 mg/día-1).
No se observaron interacciones farmacocinéticas clínicamente relevantes para los extractos de hierba de San Juan con bajo contenido en hiperforina en dosis de hasta un máximo de 1 mg de hiperforina al día. Una evaluación de riesgos de la EMA concluyó que existen estudios adecuados sobre los extractos con bajo contenido en hiperforina que podrían justificar excepciones en cuanto a contraindicaciones, advertencias especiales e interacciones en el resumen de las características del producto.
Así pues, existen pruebas razonables de que los extractos de hiperforina en dosis bajas no tienen efectos significativos sobre las enzimas del citocromo (CYP), como la CYP3A4, ni sobre las proteínas transportadoras, como la glicoproteína P (P-gp). Por lo tanto, el Ze 117 puede tener un menor potencial de interacciones farmacológicas que otros preparados de hierba de San Juan debido a su bajo contenido en hiperforina. Un estudio suizo [2] demostró una clara ventaja de seguridad del Ze 117 sobre los extractos de hipérico con un alto contenido en hiperforina en el tratamiento de episodios depresivos de leves a moderados.
Un estudio de interacción farmacocinética tampoco pudo encontrar ninguna interacción clínicamente relevante para siete medicamentos de prueba cuando se utilizaron simultáneamente con un extracto de hierba de San Juan con un bajo contenido en hiperforina. Estas pruebas clínicas llevaron a la Agencia Suiza de Productos Terapéuticos Swissmedic a ser la primera autoridad de autorización en aprobar la eliminación de contraindicaciones, advertencias e interacciones farmacocinéticas para un medicamento a base de plantas con bajo contenido en hiperforina.
En general, los datos sobre las interacciones farmacocinéticas con los preparados de hipérico se correlacionan directamente con la dosis diaria respectiva de hiperforina. No puede excluirse la inducción de enzimas metabólicas y transportadores relacionados con el PXR a dosis diarias >1 mg de hiperforina. Para evitar interacciones farmacocinéticas y contribuir a la seguridad de los productos a base de hipérico, deberían recomendarse para uso terapéutico extractos de hipérico con bajo contenido en hiperforina. No cabe esperar interacciones farmacocinéticas clínicamente relevantes con dosis diarias de un máximo de 1 mg de hiperforina.
Con el fin de evitar riesgos innecesarios para la seguridad de los medicamentos en la terapia concomitante, a los pacientes con episodios depresivos se les deben prescribir extractos de hierba de San Juan con un bajo contenido en hiperforina. Actualmente, la dosis diaria recomendada de hierba de San Juan varía entre 180 y 1800 mg. Dado que las dosis más altas de hierba de San Juan no conducen a una disminución más pronunciada de los síntomas depresivos, deberían recomendarse preferentemente productos de hierba de San Juan con dosis más bajas de extracto para evitar mayores riesgos de seguridad. Para evitar el riesgo de interacciones farmacocinéticas innecesarias con la hierba de San Juan, se recomienda un límite máximo de seguridad de 1 mg de hiperforina al día.
Literatura:
- Nicolussi S, et al: Relevancia clínica de las interacciones farmacológicas de la hierba de San Juan revisitadas. BJP 2020; 177(6): 1212-1226; doi: 10.1111/bph.14936.
- Zahner C, et al: No hay interacciones clínicamente relevantes del extracto de hierba de San Juan Ze 117 bajo en hiperforina con las enzimas del citocromo P450 y la glicoproteína P. Clinical Pharmacology & therapeutics 2019; 106(2): 432-440; doi: 10.1002/cpt.1392.
PRÁCTICA FITOTERAPÉUTICA 2024 1(1): 6-8
