La regeneración del corazón se considera el “santo grial” de la cardiología. A pesar de los avances terapéuticos con fármacos reductores del colesterol, betabloqueantes, antihipertensivos y otros agentes, la insuficiencia cardiaca causada por la pérdida o disfunción de los cardiomiocitos sigue siendo la principal causa de morbilidad y mortalidad en todo el mundo.
(rojo) Esto subraya la urgente necesidad de estrategias innovadoras para la regeneración cardiaca. En las últimas décadas se han realizado numerosos esfuerzos para lograr este objetivo, pero hasta ahora este reto clínico ha permanecido en gran medida sin resolver.
Los retos de la regeneración cardiaca
Una de las principales causas de la insuficiencia cardiaca es la pérdida de cardiomiocitos tras la obstrucción de las arterias coronarias, como ocurre en la aterosclerosis y el posterior infarto de miocardio. Esta pérdida de millones o incluso miles de millones de cardiomiocitos terminalmente diferenciados provoca daños irreversibles en la función cardiaca. Un obstáculo importante para la regeneración del corazón adulto es la incapacidad de los cardiomiocitos para dividirse. Los estudios basados en el radiomarcaje con 14Cdemuestran que los cardiomiocitos humanos son extremadamente longevos, con una tasa de renovación anual de aproximadamente el 1%. No existe ningún mecanismo intrínseco para reemplazar los cardiomiocitos que se pierden debido a una lesión o enfermedad.
Una regeneración cardiaca eficaz requiere no sólo la sustitución de los cardiomiocitos perdidos, sino también la maduración de los nuevos cardiomiocitos, su acoplamiento eléctrico sin fisuras con el miocardio existente y la revascularización del tejido dañado. Esto representa un gran obstáculo biológico, especialmente en humanos adultos, en contraste con los ratones recién nacidos o el pez cebra, que son capaces de regenerar completamente sus corazones.
Enfoques para la regeneración cardiaca
La capacidad de regeneración del corazón neonatal del ratón ha dado lugar a una intensa investigación para identificar los programas genéticos y de transducción de señales subyacentes. Se han destacado especialmente vías de señalización como la vía Hippo-Yap y factores secretados como la agrina, la neuregulina y las citoquinas. Factores de transcripción como MEIS1 y HOXB13 promueven la salida de los cardiomiocitos del ciclo celular tras el nacimiento. Los esfuerzos por encontrar sustancias que promuevan la proliferación de cardiomiocitos mediante el cribado de fármacos aprobados por la FDA han tenido cierto éxito. Por ejemplo, se han identificado aminoglucósidos como la neomicina y la paromomicina como moléculas que promueven la proliferación al interferir con estos factores de transcripción. Los inhibidores de la histona desacetilasa y los inhibidores de los remodeladores de la cromatina también han demostrado su eficacia en modelos animales de insuficiencia cardiaca y fibrosis.
Otro enfoque prometedor es la reprogramación metabólica de los cardiomiocitos. La transición de un estado metabólico glucolítico a uno oxidativo durante el desarrollo del corazón podría utilizarse para promover la regeneración tras una lesión isquémica mediante el bloqueo de la oxidación de ácidos grasos y otras intervenciones metabólicas. Estas intervenciones metabólicas podrían alterar el paisaje epigenético de los cardiomiocitos y permitir su proliferación.
La fibrosis como obstáculo para la regeneración cardiaca
Además de la pérdida de cardiomiocitos, la lesión cardiaca promueve la proliferación de fibroblastos cardiacos, que abundan en el corazón. Aunque esta activación de los fibroblastos contribuye a la cicatrización del tejido, la fibrosis incontrolada conduce a un deterioro de la contractilidad cardiaca y representa una barrera para la proliferación de los cardiomiocitos y la revascularización. Un enfoque prometedor para superar esta barrera es la reprogramación de los fibroblastos cardíacos en cardiomiocitos mediante la introducción de factores de transcripción del desarrollo y micro-ARN. Sin embargo, este enfoque sigue planteando retos en cuanto a la eficacia y la estabilidad de la reprogramación.
Otro problema es la posible formación de tumores que podría desencadenar la reprogramación de las células a un estado pluripotente. Aunque la expresión transitoria de factores de reprogramación de la pluripotencia ha demostrado que los cardiomiocitos diferenciados terminalmente pueden revertirse a un estado inmaduro y proliferativo, aún quedan muchos obstáculos por superar para garantizar la maduración de los nuevos cardiomiocitos y su acoplamiento eléctrico con el miocardio circundante.
La inmunomodulación como enfoque prometedor
El sistema inmunitario adaptativo desempeña un papel central en la respuesta del corazón a las lesiones, por lo que la inmunomodulación es un enfoque especialmente prometedor para la reparación cardiaca. Una terapia innovadora que se ha probado recientemente en modelos animales es la administración de células T receptoras de antígenos quiméricos (CAR) dirigidas contra los fibroblastos activados. Estas células pueden reducir la fibrosis cardiaca y proteger el corazón tras el daño. Otro enfoque inmunomodulador se dirige a la vía de señalización PD-1/PD-L1, que se activa en los corazones neonatales regenerativos y favorece su capacidad regenerativa tras un infarto de miocardio.
Los macrófagos y los monocitos también desempeñan un papel crucial en la reparación cardiaca y podrían dirigirse hacia una función reparadora y antiinflamatoria mediante enfoques inmunomoduladores selectivos.
Retos de la terapia con células madre
El trasplante de células madre en el corazón ha sido un tema clave en la medicina regenerativa durante los últimos diez años. Aunque estos enfoques parecen prometedores, hasta ahora los resultados clínicos no han estado a la altura de las expectativas. Uno de los obstáculos es la integración ineficaz de las células madre trasplantadas en el miocardio dañado. Nuevos enfoques como el uso de andamios celulares, hidrogeles y otros sustratos podrían mejorar la eficacia de estas terapias.
Edición genética y terapias dirigidas
La edición genética basada en CRISPR ofrece enfoques prometedores para corregir las mutaciones que provocan diversas enfermedades cardiacas. Esta tecnología también podría utilizarse para corregir modificaciones postraduccionales específicas de las proteínas que causan daños cardíacos. Aunque los posibles efectos no deseados de la edición génica no son todavía una preocupación importante, la administración eficaz de los componentes de la edición génica sigue siendo un reto significativo. Sin embargo, los recientes avances en el uso de nanopartículas basadas en lípidos, partículas similares a virus y exosomas ofrecen posibilidades apasionantes para futuros avances en este campo.
Conclusión
La regeneración miocárdica sigue siendo una visión ambiciosa pero aún lejana. Debido a su complejidad biológica, funcional y clínica, es probable que el éxito de la regeneración cardiaca requiera una combinación de distintos enfoques. Aunque la regeneración completa del corazón humano sigue pareciendo utópica en la actualidad, incluso un éxito modesto en la restauración de la función cardiaca tras una cardiopatía adquirida y hereditaria podría representar un avance significativo. La investigación en este campo avanza con paso firme y con cada nuevo descubrimiento nos acercamos un paso más a la consecución de la regeneración cardiaca.
Fuente:
- Olson EN: Regeneración miocárdica: ¿factible o fantasía? Circulation 2024 30 de julio; 150(5): 347-349. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.124.070136. Epub 2024 jul 29. PMID: 39074179; PMCID: PMC11335024.
CARDIOVASC 2024; 23(3): 25-26
