Las enfermedades cardiovasculares, en particular la enfermedad arterial coronaria (EAC) y la insuficiencia cardiaca (IC), están muy extendidas entre la población que envejece y se encuentran entre las principales causas de muerte en todo el mundo. Con la edad, disminuye la capacidad del corazón para recuperarse de las tensiones del infarto de miocardio (IM), lo que provoca cambios significativos en el metabolismo energético y, en última instancia, contribuye a la insuficiencia cardiaca. Comprender los mecanismos subyacentes a estos procesos es crucial para desarrollar nuevas terapias dirigidas.
Cambios metabólicos tras un infarto de miocardio
(rojo) Tras un infarto de miocardio, el corazón envejecido experimenta cambios metabólicos significativos que merman su capacidad para contraerse y proporcionar un gasto cardiaco adecuado. Durante las condiciones anaeróbicas del infarto de miocardio, el corazón pasa de la oxidación de los ácidos grasos (FAO) a una oxidación menos eficaz de la glucosa. Nuestros estudios en modelos de ratón han demostrado que el tejido ventricular izquierdo de los animales más viejos sigue dependiendo de la oxidación de la glucosa tras el infarto de miocardio, que está regulada por la piruvato deshidrogenasa cinasa 4 (Pdk4). Este desajuste en los cardiomiocitos del ventrículo izquierdo tras el infarto de miocardio señala una menor capacidad del corazón envejecido para restaurar el gasto cardíaco, lo que en última instancia conduce a la insuficiencia cardíaca.
La Pdk4 desempeña un papel clave en el metabolismo energético celular al regular el complejo piruvato deshidrogenasa (PDC), que convierte el piruvato en acetil-CoA, enlazando la glucólisis con el ciclo del ácido tricarboxílico (TCA) y la fosforilación oxidativa. En un corazón envejecido, la disminución de la expresión de Pdk4 conduce a un cambio de la oxidación de ácidos grasos a la oxidación crónica de glucosa, que es menos eficiente en la producción de ATP. Este cambio metabólico es especialmente perjudicial tras un infarto de miocardio, ya que no se cubren las necesidades energéticas del corazón, lo que deteriora aún más la función cardiaca y contribuye a la insuficiencia cardiaca.
El papel del factor inhibidor de la migración de macrófagos (FIM)
Además de la Pdk4, el factor inhibidor de la migración de macrófagos (MIF), que modula la inflamación y el metabolismo, también está disminuido en el corazón envejecido y atenúa la respuesta adaptativa al estrés isquémico. Se ha demostrado en estudios que la regulación al alza de la Pdk4 aumenta la oxidación de ácidos grasos y mejora el rendimiento cardiaco en el miocardio envejecido, lo que convierte a la Pdk4 en una posible diana terapéutica en la disfunción cardiaca post-IAM. Una terapia prometedora es el uso de agonistas de MIF como MIF20, que restablecen la señalización de MIF tras la isquemia, minimizan el infarto y revitalizan el metabolismo de los cardiomiocitos modulando la Pdk4. MIF20 puede ayudar a corregir la respuesta desadaptativa de Pdk4, permitiendo a los cardiomiocitos envejecidos volver a la oxidación de ácidos grasos y mejorar el rendimiento cardiaco.
El tamaño del infarto y su importancia para el estado cardiometabólico
Además de la reorganización metabólica tras un infarto de miocardio, el tamaño del infarto es un factor importante en la recuperación de la función cardiaca. Los estudios han demostrado que existe una fuerte correlación entre el deterioro de la función de los cardiomiocitos y el tamaño del infarto. Se ha demostrado que la administración de una dosis elevada de metformina durante la fase de reperfusión reduce el tamaño del infarto, mejora la contractilidad e influye positivamente en el metabolismo de los cardiomiocitos tanto en ratones como en humanos. Los enfoques terapéuticos no invasivos, como la terapia con células madre cardíacas (CSC), también han mostrado resultados prometedores en la reducción del tamaño del infarto y la mejora del rendimiento cardíaco.
Avances en la reparación cardiaca: de las terapias proteínicas a CRISPR y los exosomas
El desarrollo de enfoques terapéuticos innovadores para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca post-IAM avanza a buen ritmo. Además de las terapias con proteínas como la MIF20, también se están investigando activamente nuevos enfoques como la edición genética CRISPR para corregir los genes causantes de la insuficiencia cardíaca y las terapias con exosomas para promover la reparación de los tejidos. Además, se están llevando a cabo ensayos clínicos sobre la terapia con células madre con el objetivo de regenerar el tejido cardiaco dañado.
Limitar las consecuencias del infarto de miocardio es fundamental para mejorar los resultados sanitarios de los pacientes con EAC. La disfunción sistólica del ventrículo izquierdo (DSVI) y la insuficiencia cardiaca son consecuencias comunes del infarto de miocardio. Aunque los tratamientos invasivos como la cirugía de bypass coronario pueden mejorar la disfunción ventricular izquierda, la función ventricular derecha suele deteriorarse aún más, lo que contribuye a empeorar la insuficiencia cardiaca. Por lo tanto, los enfoques no invasivos que reducen el tamaño del infarto y mejoran el metabolismo cardiaco son de especial importancia.
Perspectivas de futuro y relevancia clínica
Dada la creciente incidencia de la EAC en todo el mundo, la prevención de la progresión a la insuficiencia cardiaca sigue siendo fundamental. Comprender las desadaptaciones metabólicas tras un infarto de miocardio y desarrollar nuevas terapias para restablecer la regulación energética cardiaca podría mejorar significativamente la calidad de vida de los pacientes. En este contexto, las terapias proteínicas y las intervenciones farmacológicas que optimizan el metabolismo energético del corazón son enfoques prometedores.
En general, los conocimientos mecanicistas detallados sobre el papel de la Pdk4 y el MIF en el metabolismo cardiaco de los ancianos ofrecen enfoques terapéuticos prometedores para mejorar la función cardiaca de los pacientes ancianos tras un infarto de miocardio. Los estudios futuros deberán centrarse en perfeccionar estas terapias y evaluar su eficacia en aplicaciones clínicas.
Fuente:
- Fatmi MK, Rouhi N, Lozonschi L, Li J: Metabolismo cardiaco en los ancianos: efectos y consecuencias. Envejecimiento (Albany NY). 2024 Aug 19; 16(16): 11773-11775. doi: 10.18632/aging.206071. Epub 2024 ago 19. PMID: 39167437; PMCID: PMC11386932.
CARDIOVASC 2024; 23(3): 38-39
