En octubre se celebró en Basilea el congreso anual de las Sociedades Alemana, Austriaca y Suiza de Hematología y Oncología Médica. Un simposio científico centrado en el tratamiento adaptado al riesgo y a la edad en el mieloma múltiple. Los pacientes con mieloma mayores de 75 años pueden beneficiarse de un tratamiento adaptado y menos tóxico, ya que se producen menos efectos secundarios y la terapia debe interrumpirse con menos frecuencia debido a los efectos adversos.
El diagnóstico y el tratamiento del mieloma múltiple (MM) han cambiado mucho en los últimos años. La evaluación del riesgo individual del paciente es cada vez más importante. Por ello, el Dr. med. Marc Raab, del Hospital Universitario de Heidelberg (D), planteó la siguiente pregunta en su conferencia: ¿Qué terapia es la adecuada: la adaptada al riesgo, la orientada a la ERM o la de “talla única”?
Las comorbilidades influyen en la elección de la terapéutica
El tratamiento cada vez más individualizado del MM se basa en la comprensión de cómo los factores específicos del paciente, la enfermedad y el tratamiento influyen en las tasas de supervivencia y la calidad de vida. Durante mucho tiempo se consideró que la edad era el parámetro más importante y único para evaluar la trasplantabilidad. Hoy, sin embargo, sabemos que la edad por sí sola (hasta los 75 años aproximadamente) no es motivo para no someterse a un trasplante de células madre. También son importantes para evaluar la capacidad del paciente para la terapia las comorbilidades, la citogenética y el conocimiento de las toxicidades específicas de los fármacos.
La insuficiencia renal es una comorbilidad importante y se asocia negativamente con el pronóstico. El 30% de todos los pacientes con MM se ven afectados en el transcurso de la enfermedad, y el 10% requiere incluso hemodiálisis. El fármaco de elección para estos pacientes es el bortezomib.
Las toxicidades también afectan a la elección del agente; por ejemplo, se recomienda precaución al utilizar antraciclinas o carfilzomib en pacientes con cardiopatías, o agentes que causen neuropatía en pacientes con diabetes mellitus.
En los últimos años, se ha aprendido más sobre la heterogeneidad genética y clínica de la enfermedad del MM. Las directrices actuales reconocen el valor de un enfoque adaptado al riesgo basado, entre otras cosas, en análisis FISH. Los distintos subtipos de MM responden de forma diferente a las distintas clases de fármacos. Los pacientes con del(17p) y/o t(4;14) y/o +1q21 tienen un pronóstico bastante desfavorable. Los pacientes con una t(4;14)-MM responden bien al bortezomib y en los pacientes con una deleción 17p, la quimioterapia convencional sólo tiene un efecto limitado.
¿Qué papel desempeña la “enfermedad residual mínima” (ERM)?
En la terapia de primera línea, puede lograrse la remisión en casi todos los pacientes. Sin embargo, la “enfermedad mínima residual” (EMR) sigue siendo un problema. Existen diferentes métodos para su diagnóstico, todos ellos con ventajas e inconvenientes. La mejor documentada y más rápida (resultado disponible al día siguiente) es la citometría de flujo, los diagnósticos genéticos tardan más. La ERM tiene un alto significado pronóstico, por lo que un objetivo terapéutico importante es que el mayor número posible de pacientes queden libres de ERM. Sin embargo, hay muchas preguntas sin respuesta en relación con el MRD:
- ¿Qué técnica debe utilizarse para diagnosticarlo (fiabilidad, disponibilidad)?
- ¿Cuándo debe hacerse el diagnóstico?
- ¿Cuáles son las consecuencias de cada estado de MRD?
El ponente opinó que la evaluación de la ERM aún no es adecuada para el uso clínico cotidiano, sino que debería llevarse a cabo en ensayos clínicos. Éstas podrían responder a una serie de preguntas, por ejemplo, si la terapia de mantenimiento debe ajustarse debido a la ERM o si la ERM también podría desempeñar un papel en la aprobación de nuevos fármacos.
Trasplante de células madre para la recaída del MM
Al principio de su conferencia, el Prof. Dr. med. Nicolaus Kröger, del Hospital Universitario de Hamburgo-Eppendorf (D), definió el trasplante de rescate de células madre (STX): un STX autólogo o alogénico en pacientes en los que ha fracasado la terapia anterior. Esto incluye a pacientes que ya se han sometido a STX, pero también a pacientes sin STX previo. Las STX de salvamento son cada vez más comunes en Europa desde 2006. El acondicionamiento se realiza casi siempre con melfalán.
Los estudios retrospectivos muestran que los siguientes factores influyen favorablemente en el resultado de la STX autóloga de rescate: remisión más prolongada tras la primera STX, menor edad del paciente, niveles bajos de beta2-microglobulina y menos terapias de rescate antes de la STX de rescate.
En un estudio prospectivo de Cook et al. Los pacientes con recaída de MM fueron tratados con STX autólogo de rescate o convencionalmente con ciclofosfamida [1]. La supervivencia global fue la misma en ambos grupos, pero el tiempo hasta la progresión (SLP) fue significativamente mayor en el grupo de pacientes con STX (19 frente a 11 meses).
Las directrices actuales (2015) para la STX de salvamento incluyen los siguientes principios [2]:
- En pacientes elegibles para trasplante con una recaída tras una terapia primaria que no consistió en STX autólogo, el STX autólogo como parte de la terapia de rescate debe considerarse estándar.
- La STX autóloga de rescate es una terapia adecuada para pacientes con recidiva en los que la remisión ha durado más de 18 meses tras la primera STX autóloga.
- La STX autóloga de rescate puede utilizarse como terapia puente hasta la STX alogénica.
Actualmente, se está investigando la STX autóloga de rescate temprana para la recidiva en el ensayo prospectivo GMMG. Otra área de investigación son las estrategias para abordar la ERM tras el trasplante. Existen diferentes estrategias para ello, por ejemplo, la inmunoterapia o la vacunación. Todavía hay pocos datos que comparen la STX de rescate autóloga y alogénica. Éstos hablan más a favor de la STX autóloga, pero se trata de datos retrospectivos de pacientes seleccionados. La conclusión del orador:
- Tanto la STX autóloga como la alogénica como terapia de rescate en pacientes con recaída de MM son opciones de tratamiento eficaces y se utilizan cada vez más.
- Una remisión más prolongada tras la primera STX es un factor pronóstico positivo para la segunda STX.
- Es necesario seguir investigando la terapia de mantenimiento tras el STX.
- Con la STX alogénica, el riesgo de recurrencia del MM es menor, pero la mortalidad independiente de la recurrencia es mayor que con la STX autóloga.
- Actualmente se están investigando nuevos regímenes de tratamiento con toxicidad atenuada.
Pacientes ancianos con MM: determinación de la fragilidad
El MM es predominantemente una enfermedad de personas mayores: Más del 60% de los diagnósticos y alrededor del 75% de las muertes como consecuencia del MM afectan a personas mayores de 65 años, tal y como explicó en su conferencia la Dra. med. Katja Christina Weisel, del Hospital Universitario de Tubinga (D). En los últimos años, el pronóstico del MM ha mejorado significativamente gracias a las nuevas opciones de tratamiento. En una cohorte de pacientes diagnosticados entre 2001 y 2005, la mediana de supervivencia fue de 4,6 años, y en la cohorte diagnosticada entre 2006 y 2010, ya era de 6,1 años. Los pacientes mayores de 70 años se benefician menos de estos avances que los más jóvenes, pero varios estudios han demostrado que las nuevas sustancias también mejoran significativamente la supervivencia en los pacientes con MM mayores de 75 años. Las toxicidades son especialmente importantes en este grupo de pacientes, ya que las toxicidades hematológicas de grado 3-4 y las interrupciones de la terapia debidas a efectos secundarios reducen la tasa de supervivencia. En los pacientes ancianos, las terapias deberían por tanto ser bien toleradas.
Sin embargo, los pacientes de edad avanzada forman un grupo muy heterogéneo: algunos están todavía muy en forma, otros son frágiles. En los individuos frágiles, la resistencia a los factores estresantes -como el cáncer y su terapia- se reduce. Pero, ¿cómo se debe evaluar la fragilidad de un paciente? En un estudio publicado recientemente, Palumbo et al. una herramienta de evaluación que puede calcular la probabilidad de toxicidad y supervivencia en pacientes ancianos con MM recién diagnosticado, basándose en factores como la edad, el estado funcional y las comorbilidades [3]. Desde el 1 de octubre de 2015, esta herramienta de cálculo puede encontrarse en línea en www.myelomafrailtyscorecalcu lator.net.
Regímenes duales en pacientes mayores de 75 años
La terapia estándar para el MM recién diagnosticado suele ser una combinación triple. Sin embargo, en pacientes mayores de 75 años, estos regímenes provocan una alta tasa de efectos secundarios. Estudios recientes demuestran que un régimen de dos fármacos en pacientes mayores de 75 años reduce la tasa de efectos secundarios y mejora la supervivencia. En pacientes frágiles, se recomienda administrar bortezomib sólo una vez a la semana: La tasa de supervivencia no disminuye, hay un número significativamente menor de polineuropatías y las interrupciones de la terapia se producen con menos frecuencia. El ensayo FIRST demostró que también es posible reducir a la mitad la dosis de dexametasona en pacientes mayores de 75 años sin reducir las posibilidades de supervivencia. El ponente hizo las siguientes recomendaciones para la terapia de los pacientes con MM mayores de 75 años (Tab. 1):
- Dosifique la lenalidomida con más cuidado;
- Dosifique completamente el bortezomib, pero adminístrelo sólo una vez a la semana;
- Reduzca a la mitad la dosis de dexametasona.
Fuente: Reunión anual de las sociedades alemana, austriaca y suiza de hematología y oncología médica, 9-13 de octubre de 2015, Basilea.
Literatura:
- Cook G, et al.: Quimioterapia de dosis alta más trasplante autólogo de células madre como terapia de consolidación en pacientes con mieloma múltiple en recaída tras un trasplante autólogo de células madre previo (NCRI Myeloma X Relapse [Intensive trial]): un ensayo aleatorizado, abierto, de fase 3. Lancet Oncol 2014 Jul; 15(8): 874-885.
- Giralt S, et al: American Society of Blood and Marrow Transplantation, European Society of Blood and Marrow Transplantation, Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network, and International Myeloma Working Group Consensus Conference on Salvage Hematopoietic Cell Transplantation in Patients with Relapsed Multiple Myeloma. Biol Blood Marrow Transplant 2015 Sep 30. pii: S1083-8791(15)00641-2. doi: 10.1016/j.bbmt.2015.09.016.
- Palumbo A, et al: Geriatric assessment predicts survival and toxicities in elderly myeloma patients: an International Myeloma Working Group report. Sangre 2015; 125(13): 2068-2074.
- Larocca A, Palumbo A: Cómo trato a los pacientes con mieloma frágil. Blood 2015 Aug 31. pii: blood-2015-05-612960.
InFo ONCOLOGÍA Y HEMATOLOGÍA 2015; 3(11-12): 28-31
