Actualización sobre diagnóstico y terapia

Además de los cuidados estándar para todas las formas de ELA, se han producido avances significativos, en particular para las formas monogenéticas de ELA, gracias al desarrollo de métodos terapéuticos específicos basados en genes, actualmente la ASO en particular. El diagnóstico genético básico, al menos de los genes más comunes (SOD1, C9orf72, FUS, TARDP), se recomienda por tanto a todos los pacientes con ELA en el momento del diagnóstico.

Los casos de esclerosis lateral amiotrófica (ELA) fueron descritos por primera vez por Jean Martin Charcot en 1873 [1]. Charcot ya aportó pruebas neuropatológicas de una degeneración subyacente del sistema motor. Ahora se sabe que la esclerosis lateral amiotrófica es una neurodegeneración multisistémica con numerosas manifestaciones extramotoras, a pesar de la degeneración predominante de las neuronas motoras primera y segunda y del tracto corticoespinal. Hemos adquirido cada vez más conocimientos sobre los factores genéticos subyacentes, sobre todo en la última década, lo que también ha dado lugar a las primeras consecuencias terapéuticas directas.

Epidemiología

Basándose en los datos del registro de pacientes mejor gestionado de Suabia, puede estimarse que en el conjunto de Alemania hay entre 8.000 y 9.000 enfermos de ELA [2]. Con una edad media de aparición de 70 a 75 años y un ligero predominio masculino, se supone una incidencia de aproximadamente 3/100.000 pacientes. La prevalencia a lo largo de la vida como medida estadística más descriptiva de la probabilidad de desarrollar ELA es de 1:400. Estas cifras epidemiológicas son muy congruentes con las de otros países europeos. En otras partes del mundo, como Asia, los datos epidemiológicos son diferentes [3,4].

Síntomas clínicos

Los síntomas centrales de la ELA son una paresia de inicio focal, progresiva y atrófica con frecuentes espasmos musculares y fasciculaciones como signo de un daño creciente de las segundas neuronas motoras a nivel espinal o en la zona del tronco encefálico [5]. Esto va precedido o acompañado de una afectación de las primeras motoneuronas en la corteza motora primaria y el tracto corticoespinal con aumento y salto de los reflejos de estiramiento muscular y evidencia de reflejos patológicos o un aumento del tono muscular en el sentido de la espasticidad.

Clínicamente y en la vida cotidiana se encuentran déficits cognitivos relevantes y anomalías conductuales en el sentido de un síndrome de demencia frontotemporal como síntomas extramotores en aproximadamente el 5% de las personas afectadas por ELA [6,7]. En los últimos años se han descrito cada vez más trastornos acompañantes del sistema nervioso autónomo [8]. Además, el dolor de diversos orígenes también es importante durante el curso de la enfermedad [9].

Procedimientos de diagnóstico y diagnóstico

El diagnóstico se realiza principalmente de forma clínica tras la exclusión coherente y cuidadosa de diagnósticos diferenciales alternativos. [10]Los criterios de Gold Coast proporcionan una buena orientación para el diagnóstico clínico. El procedimiento diagnóstico de apoyo más importante es la electromiografía para detectar la denervación activa o los potenciales de fasciculación politópica con evidencia simultánea de daño neurogénico crónico. En la electromiografía deben examinarse diferentes músculos de las cuatro regiones corporales (nervios craneales/bulbares – cervicales – torácicos – lumbosacros) [11]. Además de la electromiografía, también puede realizarse una ecografía muscular para determinar la presencia de fasciculaciones musculares politópicas y evaluar el trofismo muscular y la estructura interna. La ecografía muscular puede ser especialmente ventajosa para la detección de fasciculaciones musculares en músculos más grandes o profundos, como partes del músculo cuádriceps femoral o los músculos de la base de la lengua, y puede ser un complemento importante de la electromiografía. La electroneurografía de los nervios motores y sensoriales, así como el diagnóstico por ondas F en las extremidades superiores e inferiores, son especialmente necesarios para excluir la neuropatía desmielinizante primaria y, en particular, los bloqueos de conducción (CIDP o neuropatía motora multifocal/MMN).

La estimulación magnética transcraneal para registrar los potenciales evocados motores está disponible para objetivar y, en caso necesario, cuantificar la afectación de las primeras neuronas motoras. Este método de examen puede utilizarse para examinar la conducción motora central de los axones espesamente mielinizados del tracto corticoespinal desde la corteza motora como lugar de estimulación a lo largo de toda la médula espinal [12]. Tiene sentido examinar un músculo distal de cada una de las extremidades superiores e inferiores. La tabla 1 ofrece una visión detallada de los diagnósticos electrofisiológicos propuestos para la ELA y los criterios diagnósticos de Gold Coast.

Las cadenas ligeras de neurofilamentos (NfL) son un biomarcador importante . Pueden determinarse fácilmente en suero y líquido cefalorraquídeo [13]. Es importante que la determinación se lleve a cabo utilizando un método de detección suficientemente sensible en un laboratorio establecido con valores límite ajustados a la edad. Debe subrayarse que, aunque la NfL puede representar un componente adicional importante para el diagnóstico, una NfL dentro del rango normal no puede descartar el diagnóstico de ELA y también pueden darse valores elevados de NfL en otros diagnósticos diferenciales de ELA (CIDP, neuropatía vasculítica, neuropatía asociada a amiloidosis, MMN) [14]. La importancia de la NfL como marcador pronóstico de progresión parece ser incluso mayor que en los diagnósticos diferenciales, aunque tampoco en este caso puede hacerse una afirmación fiable para el paciente individual basándose en el valor de NfL.

Aunque el diagnóstico genético seguía considerándose opcional en la directriz S1, vigente y disponible desde 2021, los autores creen que esta situación ha cambiado como consecuencia de los avances de los últimos tres años [5]. [15,16]A la vista de los avances terapéuticos en este campo, todos los pacientes con ELA deberían someterse obligatoriamente a pruebas genéticas específicas al menos para detectar la presencia de una mutación en el gen Cu/Zn de la superóxido dismutasa 1 (SOD 1) y los pacientes jóvenes con ELA menores de 40 años para detectar la presencia de una mutación patogénica en el gen FUS. Opcionalmente, también deberían realizarse diagnósticos genéticos más amplios con el examen de otros genes como el C9orf72, el TARDP, el TBK1, etc. [17]. Las siguientes secciones sobre etiología y genética y, en particular, sobre terapia tratarán estas cuestiones con más detalle. La tabla 1 ofrece una visión general de los procedimientos diagnósticos descritos y de los criterios diagnósticos de Gold Coast recomendados como guía en la práctica clínica.

Con respecto a otras investigaciones clínicamente relevantes para realizar diagnósticos diferenciales y de exclusión exhaustivos en función de la presentación clínica inicial (por ejemplo, imágenes por resonancia magnética, diagnósticos ORL, diagnósticos de laboratorio), así como diagnósticos relevantes durante el curso de la enfermedad para evaluar el pronóstico (por ejemplo, prueba de función pulmonar/prueba de función diafragmática, diagnóstico de la deglución mediante FEES, psicometría mediante ECAS), nos gustaría remitirnos explícitamente a la presentación tan detallada y clara de la directriz S1 [5].

Espectro fenotípico y patrón de la paresia muscular en el contexto de la neuroanatomía y la fisiopatología de la ELA

Los descubrimientos científicos de las dos últimas décadas, en particular los estudios neuroanatómicos y neuropatológicos, han cambiado fundamentalmente la visión de la ELA. Hoy en día, la ELA ya no se considera una degeneración puramente del sistema motor, sino una degeneración multisistémica [18,19].

La ELA, al igual que otras enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer o la enfermedad de Parkinson, es una proteinopatía, es decir, los agregados proteicos patológicos en las células nerviosas motoras como correlato neuropatológico conducen a la disfunción de las células nerviosas motoras afectadas y, en última instancia, a la apoptosis y, por tanto, a la pérdida de células nerviosas motoras. En el caso de la ELA, en más del 95% de los casos se trata de agregados de la proteína TDP-43 [20]. Sólo en el caso de variantespatológicas subyacentes de SOD1 o FUSse produce una neurodegeneración independiente de TDP-43 [21]. Los estudios neuropatológicos han establecido una propagación cerebral escalonada y por etapas de la patología del TDP-43 en la ELA, comparable a la patología de la α-sinucleína en la enfermedad de Parkinson y a la patología de la tau en la enfermedad de Alzheimer [22]. Estos hallazgos, así como el patrón corticomotoneuronal de la paresia con el signo de la mano partida (atrofia asimétrica de los músculos C8/T1 o [23–26] músculos de la mano provistos del cúbito) como signo clínico muy común en la ELA implican un origen de los cambios neuropatológicos en la zona de la corteza motora primaria y una propagación gradual de la patología TDP-43 desde allí mediante transporte axonal a las segundas neuronas motoras, es decir, los núcleos motores de los nervios craneales en el tronco encefálico y las células del asta anterior de la médula espinal.

Parece producirse una propagación de los cambios neuropatológicos similar a la de los priones, lo que explicaría el inicio focal de la manifestación motora, así como una propagación gradual a miotomas y regiones corporales vecinas [27,28]. En consecuencia, dependiendo de la manifestación inicial de la neuropatología, el espectro fenotípico de la ELA -con respecto a los síntomas motores únicamente- no es uniforme, sino muy variable [29]. Por ejemplo, pueden darse fenotipos motores topográficamente distintos. Además, el fenotipo está influido por la velocidad de degeneración, normalmente diferente, de la primera y la segunda neuronas motoras y por los síntomas clínicos asociados. Sin que hasta la fecha se conozcan con precisión los mecanismos moleculares, en este caso parece ser decisiva la relación entre los agregados insolubles de proteína TDP-43, que ya no pueden transportarse axonalmente y, por tanto, se acumulan localmente, y los oligómeros solubles de TDP-43 como precursores de los agregados de TDP-43. Evidentemente, estos precursores solubles se transportan entonces por vía axonal desde las primeras motoneuronas hasta las segundas motoneuronas, donde se depositan entonces obligatoriamente como agregados proteicos y conducen a la muerte de estas células [23].

Hasta la fecha, no existe una clasificación estandarizada de los fenotipos clínicos que tenga en cuenta la proporción o el foco del daño en la primera y la segunda neurona motora, el patrón clínico o el foco de la paresia atrófica y su propagación.

Las figuras 1 y 2 ofrecen una visión esquemática de la neuroanatomía y la fisiopatología de la enfermedad, así como de los fenotipos clínicos y su clasificación.

Etiología y genética

La etiología de la ELA aún no se conoce suficientemente bien. En la forma esporádica de la enfermedad, que representa la gran mayoría de los casos, se supone una génesis multifactorial con la interacción de diversos factores ambientales externos desfavorables, factores metabólicos epigenéticos y una posible susceptibilidad genética adicional. Los cambios en el transporte nuclear-citosólico de proteínas, el metabolismo del ARN, la función oxidativa celular mitocondrial, la excitabilidad glutamatérgica, el transporte axonal de proteínas y la autofagia celular se discuten como los mecanismos metabólicos intracelulares subyacentes, mientras que los trastornos funcionales de los atrocitos y los oligodendrocitos, así como los procesos inflamatorios, se discuten como mecanismos extracelulares aditivos [31]. Se han obtenido conocimientos significativos sobre los posibles mecanismos etiológicos de la ELA esporádica principalmente a través de formas genéticas con procesos fisiopatológicos distintos.

Por lo tanto, el diagnóstico genético en el momento del diagnóstico debería ofrecerse a todos los pacientes con ELA, ya que puede tener consecuencias terapéuticas inmediatas, de las que hablaremos en detalle en la siguiente sección.

Terapia y pronóstico

El riluzol está aprobado en Alemania desde 1996 como la única sustancia farmacológica con un efecto positivo demostrado en la progresión de la ELA. Se postula como mecanismo de acción decisivo una reducción de la liberación de glutamato y, por tanto, de la excitotoxicidad. [18]Esta hipótesis se ha visto reforzada por la evidencia de una degeneración primaria de las vías glutamatérgicas corticofugales . Una dosis diaria de riluzol de 100 mg presenta el mejor perfil de eficacia/efectos secundarios. Los análisis retrospectivos de un total de diez registros clínicos de ELA aportan pruebas de una prolongación media del tiempo de supervivencia de hasta 19 meses con riluzol, y también hay indicios claros de que esta sustancia también es eficaz en estadios más avanzados de la enfermedad [33–35]. En general, el riluzol se tolera bien; entre los efectos secundarios conocidos se incluyen un aumento de las transaminasas, que por lo tanto deben controlarse regularmente, y molestias gastrointestinales. En la actualidad también se dispone de formas de dosificación alternativas, como zumos o comprimidos bucodispersables, para los pacientes de ELA con disfagia.

Además de la terapia farmacológica con riluzol, se considera que la prevención de un estado metabólico catabólico con una pérdida de peso consecutiva tiene un beneficio pronóstico adicional. Cuanto mayor sea el índice de masa corporal (IMC), más favorable será el pronóstico [36].

Las recomendaciones actuales para los pacientes con ELA son, por tanto, mantener un peso estable y evitar la pérdida de peso. En este contexto, la inserción de una sonda PEG también desempeña un papel importante en la disfagia progresiva, con un tiempo de supervivencia prolongado como resultado de esta medida [37]. En la actualidad se está investigando intensamente en estudios si los enfoques terapéuticos anticatabólicos específicos, como las intervenciones nutricionales específicas altas en grasas y calorías o las intervenciones nutricionales cetogénicas, pueden mejorar el pronóstico y en qué medida. En este contexto, es de gran importancia el estudio LIPCAL-ALS 2 en toda Alemania comoensayo iniciado por el investigador (IIT) realizado por colegas de Ulm, cuyo inicio está previsto entre 2024 y 2025.

La ventilación no invasiva (VNI) e invasiva mediante un traqueostoma es otra medida importante para prolongar el tiempo de supervivencia en la ELA con insuficiencia ventilatoria [38,39]. Esto también es plausible, ya que la hipoventilación alveolar con hipercapnia consecutiva debida a la afectación diafragmática suele ser un factor importante en la muerte de los pacientes con ELA después de tres a cinco años de progresión de la enfermedad.

El desarrollo de oligonucleótidos antisentido (ASO) para formas específicas de ELA inducidas genéticamente puede considerarse un hito. En particular, cabe mencionar aquí el ASO Tofersen, administrado por vía intratecal, que se une al ARNm de la SOD1en pacientes con variantespatogénicas de la SOD1 (alrededor del 1–2% de todos los casos de ELA) e impide así la expresión citotóxica de la proteína SOD1. [16,40]Se ha demostrado que el efecto mecánico de una reducción significativa de la expresión de SOD1 en aproximadamente un 30% en humanos se produce muy rápidamente a los pocos días de iniciar la terapia con Tofersen, seguido de un descenso significativo de la NfL en el LCR y el suero, antes de que finalmente se produzca una ralentización del descenso de la puntuación ALSFRS-R . Tras una observación a más largo plazo de doce meses, también se observaron otras señales positivas con relevancia clínica, como efectos sobre la función muscular y la estabilización del peso.

En EE.UU., Tofersen fue aprobado por la FDA en abril de 2023 únicamente sobre la base de los convincentes datos de biomarcadores con un descenso significativo de los valores de NfL. En Alemania, Tofersen se puso a disposición como parte de un programa de acceso abierto. Los datos iniciales de aplicación en el mundo real de la red neuronal motora alemana confirmaron de forma impresionante los datos del estudio de Tofersen con datos aún mejores en términos de parámetros de progresión clínica [41]. En este contexto, era lógico que la EMA se pronunciara a favor de la aprobación de Tofersen en febrero de 2024.

Además del ASO Tofersen para la ELA asociada a SOD1, actualmente se están desarrollando ASO o ya se han investigado en estudios, en particular contra C9orf72 y FUS [15,42]. En particular, cabe mencionar aquí el ASO Jacifusen (ION363) cuando se detecta unavariante patógena del FUS como causa de la ELA juvenil, que se está probando actualmente en un estudio multicéntrico y multinacional con dos centros de estudio (Rostock y Ulm) en Alemania.

La escala revisada de valoración funcional de la ELA (ALSFRS-R) es una puntuación probada y bien establecida para evaluar las funciones motoras de las cuatro regiones corporales y no sólo es un criterio de valoración importante para los estudios clínicos, sino que también ha demostrado ser un parámetro de seguimiento fácilmente factible en la práctica clínica [43]. Se espera que la ALSFRS-SE (SE: “autoexplicativa”), que se ha acordado recientemente en la red alemana de EMN en alemán con las correspondientes explicaciones concretas y ejemplares para los ítems individuales y las deficiencias funcionales, tenga una ventaja adicional en términos de manejo práctico y, en particular, de precisión diagnóstica [44].

Conclusión para la práctica

Además de los cuidados estándar para todas las formas de ELA (riluzol, prevención del estado metabólico catabólico, incluida la colocación a tiempo de una sonda PEG, ventilación precoz no invasiva y, si es necesario, invasiva en caso de insuficiencia ventilatoria), se han producido avances significativos, en particular para las formas monogenéticas de ELA, gracias al desarrollo de métodos terapéuticos específicos basados en genes, actualmente ASO en particular. Cabe mencionar aquí el Tofersen como terapia específica muy eficaz para la ELA asociada a SOD1, que ahora también está disponible en Alemania.

Por lo tanto, se recomienda un diagnóstico genético básico, al menos de los genes más comunes (SOD1, C9orf72, FUS, TARDP), para todos los pacientes con ELA en el momento del diagnóstico. Es de esperar que los próximos estudios en este campo demuestren hasta qué punto las intervenciones específicas, anticatabólicas y de alto contenido calórico pueden influir favorablemente en la evolución de la ELA esporádica.

Mensajes para llevar a casa

• El riluzol 100 mg/día, la prevención de un estado metabólico catabólico, incluida la colocación oportuna de una sonda PEG y la ventilación no invasiva precoz en caso de insuficiencia respiratoria, están disponibles como cuidados estándar para todas las formas de ELA. colocación oportuna de una sonda PEG, así como la ventilación temprana no invasiva y, en caso necesario, invasiva en caso de insuficiencia respiratoria.
• Además, se han logrado avances significativos, en particular para las formas monogenéticas de ELA. La base de ello es el desarrollo de métodos terapéuticos específicos basados en genes, como los oligonucleótidos antisentido (ASO) en particular. Cabe mencionar aquí el Tofersen como una terapia muy eficaz y específica para la ELA asociada a SOD1.
• Por lo tanto, se recomienda un diagnóstico genético básico, al menos de los genes más comunes (SOD1, C9orf72, FUS, TARDP) para todos los pacientes con ELA en el momento del diagnóstico.

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HAUSARZT PRAXIS 2024; 19(11): 12–17