La inmunoterapia combinada, el bloqueo adyuvante de los puntos de control inmunitarios y la supervivencia a largo plazo tras la terapia con inhibidores de PD-1 fueron los temas de dos simposios satélite en el Congreso Alemán de Cáncer de Piel.
Las tasas de supervivencia a largo plazo alcanzables mediante el doble bloqueo de puntos de control inmunitarios con nivolumab e ipilimumab en pacientes con melanoma metastásico o no resecable son impresionantes. El tratamiento adyuvante con nivolumab consigue más efecto con menos efectos secundarios en comparación con el ipilimumab. Las posibilidades de permanecer libre de tumor a largo plazo aumentan significativamente con nivolumab adyuvante. Los datos a largo plazo de 4 e incluso 5 años demuestran una eficacia antitumoral duradera en muchos pacientes que han respondido al tratamiento con pembrolizumab.
Mayor supervivencia a largo plazo con la inmunoterapia combinada
El efecto de la inmunoterapia del melanoma maligno puede aumentar si se utilizan en combinación dos inhibidores de puntos de control con dianas diferentes. El anticuerpo CTLA-4 ipilimumab (Yervoy®) suprime la parada de la actividad de las células T conseguida a través del punto de control inmunitario CTLA-4 en la fase de cebado de la activación de las células T en los ganglios linfáticos. Por otro lado, los anticuerpos PD-1, como el Nivolumab (Opdivo®), pueden activar la actividad de las células T en el tejido tumoral en la fase efectora, que se desactiva a través del punto de control inmunitario PD-1. El doble bloqueo de los puntos de control con nivolumab más ipilimumab se comparó con las dos monoterapias en el ensayo aleatorizado doble ciego de fase III Check-Mate 067. En el estudio participaron 945 pacientes con melanoma maligno metastásico o no resecable. Se trató con ipilimumab durante tres meses: cuatro ciclos cada tres semanas. Los pacientes del brazo de terapia combinada recibieron además nivolumab durante los cuatro ciclos y, a continuación, nivolumab en monoterapia cada quince días. Después de tres años, la supervivencia sin progresión se alcanzó en un 10% con monoterapia de ipilimumab, en un 32% con monoterapia de nivolumab y en un 39% con terapia combinada [1]. La tasa de supervivencia global a 3 años fue del 34%, 52% y 58%, respectivamente [1]. Después de tres años, el 20%, el 45% y el 59% de los pacientes no necesitaron terapia de seguimiento, respectivamente [1].
El perfil de seguridad de la terapia combinada fue coherente con estudios anteriores, dijo el Prof. Dirk Schadendorf, de Essen. Los pacientes que interrumpen el tratamiento debido a los efectos secundarios también pueden beneficiarse de la terapia combinada. Este fue el resultado de un análisis conjunto de ensayos aleatorizados de fase II/III. La supervivencia global después de 18 meses fue comparable en los pacientes que interrumpieron el tratamiento y en los que no lo hicieron (67% frente a 62%) [2].
Monoterapia adyuvante exitosa con nivolumab
La inhibición de los puntos de control está a punto de pasar al ámbito adyuvante de la terapia del melanoma, informó el Prof. Ralf Gutzmer, de Hannover, MD. A pesar de la extirpación completa del tejido tumoral, las micrometástasis invisibles que permanecen en el organismo pueden provocar una recidiva. Por lo tanto, era necesario comprobar si las inmunoterapias son adecuadas para eliminar los restos tumorales microscópicos. En el ensayo EORTC-18071, el tratamiento adyuvante con ipilimumab demostró ser beneficioso en comparación con el placebo en pacientes en estadio III tras una resección completa en términos de supervivencia global y sin recaída. El estudio aleatorizado doble ciego de fase III Check-Mate 238 evaluó el tratamiento adyuvante con nivolumab en comparación con el tratamiento adyuvante con ipilimumab. En el estudio participaron 906 pacientes en estadios IIIB, IIIC o IV tras una resección completa de las metástasis de los ganglios linfáticos regionales o las metástasis a distancia [3]. Con una duración del tratamiento de hasta un año, la mitad de los pacientes recibió nivolumab 3 mg por kg en infusión intravenosa cada quince días y la otra mitad recibió dosis altas de ipilimumab (para la inducción 10 mg por kg cuatro veces cada tres semanas, luego una infusión cada doce semanas en la fase de mantenimiento). El tratamiento con nivolumab logró una mejora significativa de la supervivencia sin recaída. Después de doce meses, la tasa de supervivencia sin recaída fue del 70,5% (frente al 60,8% en el grupo de ipilimumab), después de 18 meses del 66,4% (frente al 52,7%) [3] y después de dos años del 62,6% (frente al 50,2%) [4]. El nivolumab adyuvante presentó una clara ventaja sobre el ipilimumab en cuanto a los efectos secundarios. Se produjeron acontecimientos adversos de grado 3 o 4 asociados al tratamiento en el 14,4% de los pacientes del grupo de nivolumab y en el 45,9% del grupo de ipilimumab [3]. Debido a los efectos secundarios, el 9,7% y el 42,6% de los pacientes respectivamente interrumpieron la terapia de forma prematura. Por término medio, los pacientes recibieron 24 dosis de nivolumab (total posible 26) pero sólo cuatro dosis de ipilimumab (total posible siete) [3]. El nivolumab como monoterapia es una opción de tratamiento adyuvante recientemente aprobada para el melanoma (con una duración máxima del tratamiento de doce meses) para pacientes con afectación de los ganglios linfáticos o metástasis a distancia tras una resección completa, independientemente del estado de la mutación BRAF, resumió el ponente.
Supervivencia a largo plazo de 4 y 5 años con pembrolizumab
PD El Dr. med. Martin Kaatz, de Gera, informó de nuevos datos sobre la supervivencia a largo plazo de pacientes con melanoma avanzado que fueron tratados con el anticuerpo pembrolizumab (Keytruda®) dirigido contra el receptor inmunorregulador PD-1. En el estudio KEYNOTE-006 [5], los pacientes con melanoma no resecable o metastásico recibieron pembrolizumab (una infusión cada dos o tres semanas durante dos años) o ipilimumab (cuatro dosis). En caso de progresión, era posible un segundo periodo de tratamiento con pembrolizumab. La tasa de supervivencia global a 4 años fue del 42% en los brazos combinados de pembrolizumab y del 34% en el brazo de ipilimumab. Tras la progresión, la terapia renovada con pembrolizumab logró una respuesta de nuevo en la mayoría de los pacientes con una tolerabilidad aceptable. Por tanto, tras una recaída, un segundo tratamiento con pembrolizumab podría ser bastante útil, afirmó el ponente. En el estudio KEYNOTE-001, 655 pacientes con melanoma avanzado fueron tratados con pembrolizumab a tres dosis diferentes. La tasa de supervivencia global a 5 años fue del 34% [6]. Se trata del seguimiento más largo de la terapia con pembrolizumab en el melanoma. Los datos confirman la eficacia antitumoral duradera y robusta con un perfil de seguridad manejable, dijo el ponente.
Fuente: Simposio satélite de Bristol-Myers Squibb y MSD, 28º Congreso Alemán de Cáncer de Piel, 13-15 de septiembre de 2018, Stuttgart (D)
Literatura:
- Wolchok JD, et al: Supervivencia global con nivolumab e ipilimumab combinados en melanoma avanzado. N Engl J Med 2017; 377: 1345-1356.
- Schadendorf D, et al: Resultados de eficacia y seguridad en pacientes con melanoma avanzado que interrumpieron el tratamiento con nivolumab e ipilimumab debido a acontecimientos adversos: Un análisis agrupado de ensayos aleatorizados de fase II y III. J Clin Oncol 2017; 35: 3807-3814.
- Weber J, et al: Nivolumab adyuvante frente a ipilimumab en melanoma resecado en estadio III o IV. N Engl J Med 2017; 377: 1824-1835.
- Weber J, et al: Terapia adyuvante con nivolumab frente a ipilimumab tras la resección completa del melanoma en estadio III/IV: Resultados actualizados de un ensayo de fase III (CheckMate 238). Reunión anual de la ASCO 2018; Resumen 9502.
- Long GV et al: Supervivencia a 4 años y resultados tras el cese de pembrolizumab después de 2 años en pacientes con melanoma avanzado sin ipilimumab en KEYNOTE-006. ASCO Annual Meeting 2018; Abstract 9503.
- Hamid O, et al: Resultados de supervivencia a 5 años en pacientes con melanoma avanzado tratados con pembrolizumab en KEYNOTE-001. ASCO Annual Meeting 2018; Abstract 9516.
InFo ONCOLOGÍA Y HEMATOLOGÍA 2018; 6(5): 30-31
