Actualizar la terapia de la diabetes tipo 2: ¿Cuáles son los cambios más importantes?

¿Cuál es el beneficio de los nuevos fármacos de las clases de sustancias de los inhibidores de SGLT-2 y los agonistas del receptor de GLP-1 (AR)? ¿Qué pacientes se benefician más y en qué casos están indicados los inhibidores de la DPP-4 o la metformina? Basándose en los datos actuales de los ensayos clínicos, el SGED recomienda un ajuste de la estrategia de tratamiento y la aplicación de una terapia multifactorial personalizada.

La prevalencia de la diabetes aumenta con la edad y es mayor en el grupo de mayores de 65 años. Según la Fundación Internacional de la Diabetes (FID), en 2030 habrá unos 438 millones de personas con diabetes en todo el mundo (el 7,8% de la población adulta) [1]. En el 90% de los casos se trata de diabetes de tipo 2. El número de casos no declarados es elevado: “Alrededor del 30-40% están sin diagnosticar en Europa y en todo el mundo”, afirma el Prof. Lehmann. Un diagnóstico precoz y un tratamiento adecuado pueden reducir el riesgo de enfermedades secundarias. Entre otras cosas, la diabetes se asocia a un mayor riesgo de complicaciones cardiovasculares. Como demuestran los resultados de varios estudios, el riesgo de sufrir un infarto de miocardio es muchas veces mayor en las personas con diabetes que en la población general [2,3]. Las secuelas cardiovasculares de la diabetes se asocian a un mayor riesgo de mortalidad: “el 75% de todos los pacientes con diabetes de tipo 2 mueren por una causa cardiovascular”, afirma el Prof. Lehmann. En cuanto a los factores de influencia implicados, el nivel de HbA1c muestra una clara asociación con los acontecimientos cardiovasculares (infarto de miocardio, apoplejía, PAVK, insuficiencia cardiaca); cuanto más bajo es el nivel de HbA1c, menor es el riesgo [4]. Un objetivo de HbA1c del 6-7% ayuda a prevenir las complicaciones microvasculares y macrovasculares, explica el ponente.

Los inhibidores SGLT-2 y los GLP-1-RA ofrecen muchas ventajas

En Suiza existen actualmente ocho clases diferentes de medicamentos para la diabetes y seis clases de insulinas. La Sociedad Suiza de Endocrinología y Diabetología (SGED) [5] ha llegado a la conclusión de que el régimen terapéutico válido desde 2016 debe revisarse para dar más peso a los inhibidores de SGLT-2 y a los GLP-1-RA. “Queremos un esquema sencillo basado en las principales características clínicas y los deseos de los pacientes”, resume el profesor Lehmann. Un vistazo a los estudios realizados en el periodo 1993-2014 muestra que han cambiado muchas cosas. Los GLP-1-RA (ensayo LEADER) [6] y los inhibidores de SGLT-2 (ensayo EMPA-REG) [7] lograron reducciones tanto de las complicaciones microvasculares y macrovasculares como de las tasas de mortalidad. (Tab. 1). En las Sesiones Científicas 2018 de la Asociación Americana del Corazón, celebradas en Chicago, se presentaron nuevos datos de ensayos sobre el inhibidor de SGLT-2 dapagliflozina: El estudio DECLARE-TIMI 58 (n=17160) comparó la dapagliflozina con el placebo durante un periodo de cinco años en cuanto a los efectos sobre los resultados cardiovasculares (criterios de valoración primarios: Hospitalización por insuficiencia cardiaca y muerte por causas cardiovasculares). Se demostró que la dapagliflozina ^(Forxiga®) reduce significativamente las tasas de mortalidad y hospitalización por insuficiencia cardiaca en personas con diabetes tipo 2 [8]. Entre los AR de GLP-1, la liraglutida ^Victoza® o la semaglutida Ozempic®, aprobada en Suiza desde julio de 2018, han mostrado los efectos más positivos [9]. Los inhibidores de la DPP-4 son seguros pero no tienen beneficios cardiovasculares demostrados, dijo el ponente.

Además de la reducción de las complicaciones cardiovasculares, según el SGED, existen otros criterios de especial relevancia en lo que respecta a la indicación. Se identificaron las cuatro prioridades siguientes como relevantes para la toma de decisiones:
a) Reducción de las complicaciones cardiovasculares
b) Reducción de la insuficiencia renal
c) Reducción del riesgo de hipoglucemia
d) Aplicación

Como ya se ha mencionado, los GLP-1-RA y los inhibidores de SGLT-2 han demostrado ser los más eficaces para reducir los riesgos cardiovasculares. En caso de deterioro de la función renal, el SGED recomienda la prescripción de inhibidores de la DPP-4 o GLP-1-RA. Si el objetivo es reducir el riesgo de hipoglucemia, puede utilizarse metformina o inhibidores de la DPP-4. En cuanto a la reducción de peso, los GLP-1-RA funcionan mejor que los inhibidores de SGLT-2, aunque a diferencia de las sulfonilureas, la metformina también parece tener un efecto beneficioso en el control del peso. Si el factor coste tiene prioridad, pueden utilizarse sulfonilureas y metformina. En Suiza, la presión de los costes no suele ser el criterio de decisión, por lo que pueden tenerse en cuenta otros criterios de tratamiento, señaló el ponente.

El número de fármacos considerados en las nuevas recomendaciones del SGED se reduce así a los cuatro siguientes: metformina, inhibidores de SGLT-2, GLP-1-RA e inhibidores de DPP-4.

Entre los inhibidores del SGLT-2, la empaglifozina y el ^Forxiga® (dapagliflozina) cuentan actualmente con la mejor base de pruebas. Entre los AR GLP-1, ^Victoza® (una vez al día) y ^Ozempic® (una vez a la semana) obtuvieron los mejores resultados y entre los inhibidores de la DPP-4, sitagliptina obtuvo los mejores resultados. Entre las insulinas, Degludec (Tresiba®) es la que cuenta con mejores pruebas, afirmó el ponente. Las recomendaciones revisadas ya no incluyen los medicamentos con una cuota de mercado de <5%: Glitazonas (contraindicadas en insuficiencia cardiaca), inhibidores de la α-glucosidasa (flatulencia como efecto secundario), glinidas (deben aplicarse varias veces al día).

En la versión revisada se adoptaron las cuatro preguntas clínicas orientativas de las recomendaciones del SGED de la edición de 2016: 1. ¿existe una deficiencia de insulina?, 2. función renal: eGFR <¿30 ml/min?, 3. ¿enfermedad cardiovascular presente?, 4. ¿Insuficiencia cardíaca sí/no?

1. Deficiencia de insulina: Si hay una deficiencia de insulina, el tratamiento es con insulina basal; la mejor evidencia existe para ^Tresiba®, que ha sido aprobada en Suiza desde 2013 – es la única insulina que fue probada en un estudio de no inferioridad con insulina glargina con respecto al resultado cardiovascular (estudio DEVOTE) [10]. Después, debe administrarse de ^Ryzodeg® (combinación de ^Tresiba® y ^NovoRapid®) o un sistema de bolo minibásico (insulina basal y GLP-1-RA) por ejemplo en forma de ^Xultophy®. Si se recompensa al paciente y el diagnóstico de diabetes de tipo 2 no es completamente seguro, se puede volver a comprobar posteriormente, explica el ponente.
2. Deterioro de la función renal: Respecto a la función renal (eGFR <30 ml/min), están indicados los inhibidores de la DPP-4 o los GLP-1-RA; si no se alcanzan los niveles objetivo, cambie a insulina basal. En el grupo con una TFGe de 30-60 ml/min (el 25% de todos los pacientes con diabetes), puede conseguirse nefroprotección con inhibidores de SGLT-2 y GLP-1-RA. En caso de deterioro de la función renal, la metformina debe reducirse y debe tomarse a una tasa de filtración glomerular estimada eGFR <30 ml/min ya no debe utilizarse. Si los valores de la función renal se encuentran en el intervalo eGFR 30-45 ml/min, la dosis de metformina debe reducirse a la mitad. A excepción de la linagliptina, la mayoría de los inhibidores de la DPP-4 deben reducirse. Si no se alcanzan los valores objetivo, se cambia al paciente a una insulina con el menor riesgo posible de hipoglucemia (nuevas insulinas de acción prolongada como ^Tresiba®). Los inhibidores de SGLT-2 ya no son eficaces para reducir la HbA1c por debajo de 45 ml/min, que corresponde al límite inferior para el uso de esta clase de sustancias definido en el compendio.
3. Enfermedad cardiovascular: En presencia de enfermedad cardiovascular, los inhibidores SGLT-2 y los GLP-1-RA también son preferibles además de la metformina. La mejor evidencia es para la empagliflozina ^(Jardiance®) para los inhibidores SGLT-2 y la liraglutida ^(Victoza® semaglutida) para los AR GLP-1. Para el IMC >28, debe utilizarse el GLP-1 RA. Si no hay enfermedad cardiovascular, también pueden utilizarse inhibidores de la DPP-4. El ponente señaló que la enfermedad arterial periférica (EAP) es una enfermedad cardiovascular que a menudo no se diagnostica correctamente. “Alrededor del 25% de todos los pacientes tienen una enfermedad cardiovascular sintomática y cerca del 50% tienen una enfermedad asintomática”, dijo.
4. Insuficiencia cardíaca: En presencia de insuficiencia cardíaca, los inhibidores de SGLT-2 son claramente preferibles, independientemente de si el paciente ya padece insuficiencia cardíaca o de si se está tratando de forma preventiva. Según el ponente, hay estudios que demuestran que la cardiomiopatía asociada a la diabetes puede detectarse en más de dos tercios de los pacientes diabéticos sin insuficiencia cardiaca. El 25% de todos los pacientes con diabetes sin insuficiencia cardiaca conocida presentan insuficiencia cardiaca en la ecografía cardiaca, dos tercios de los cuales tienen insuficiencia cardiaca diastólica.

Conclusión

“Los nuevos fármacos han demostrado que las complicaciones microvasculares, especialmente las renales, se han reducido, pero que las macrovasculares y la insuficiencia cardiaca también se han visto afectadas muy positivamente”, resume el profesor Lehmann.   A la vista de los últimos descubrimientos científicos, se plantea la cuestión de si no es posible limitarse a las dos clases de fármacos GLP-1-RA y los inhibidores de SGLT-2 si no existe una deficiencia de insulina. La ADA-EASD 2018 sugiere limitarse a los GLP-1-RA y a los inhibidores de SGLT-2, guiándose por las dos preguntas orientadoras siguientes: ¿Padece el paciente alguna enfermedad cardiovascular? 2. ¿tiene el paciente una enfermedad renal crónica? Si es lo primero, deben preferirse los AR de GLP-1 (alternativa: inhibidores de SGLT-2). En este último caso, los inhibidores de SGLT-2 deberían ser la primera opción (alternativa: GLP-1-RA).

Lo que contradice el estado actual de los conocimientos es la escasa cuota de mercado de los inhibidores de GLP-1-RA y SGLT-2. En este contexto, la eliminación de barreras entre los médicos es un problema; las estrategias de tratamiento que ya no están actualizadas deben ser revisadas y adaptadas. Además, la asunción de los costes de los nuevos medicamentos para la diabetes por parte de las compañías de seguros sanitarios aún no está garantizada en Suiza.  

Según el SGED, además de los inhibidores SGLT-2 y los GLP-1-RA, también pueden utilizarse la metformina y los inhibidores DPP-4, por lo que la decisión sobre el preparado adecuado debe individualizarse (con referencia a los criterios de decisión mencionados en las recomendaciones del SGED). La terapia personalizada y multifactorial ha demostrado ser la más prometedora (Visión general 1). Implicar a los pacientes en la determinación de la estrategia de tratamiento debería ser un principio importante de la terapia.

Un estudio danés confirma que el diagnóstico precoz y el tratamiento adecuado reducen el riesgo de mortalidad de las personas con diabetes. En consecuencia, los pacientes con una terapia individualizada y multifactorial tienen una esperanza de vida comparable a la de las personas sin diabetes [11,12].

 
Fuente: FOMF Diabetes Update Refresher, 15-17 de noviembre de 2018, Zúrich
 
Literatura:

1. Fundación Internacional de la Diabetes (FID): Diabetes Atlas 2009,^4ª edición, www.diabetesatlas.org/resources/previous-editions.html, último acceso 05.01.2019.
2. Gregg EW, et al: Cambios en las complicaciones relacionadas con la diabetes en Estados Unidos, 1990-2010. N Engl J Med 2014; 370(16): 1514-1523.
3. Haffner SM, et al: Mortalidad por enfermedad coronaria en sujetos con diabetes tipo 2 y en sujetos no diabéticos con y sin infarto de miocardio previo. N Engl J Med 1998; 339(4): 229-334.
4. Stratton IM, et al: Asociación de la glucemia con las complicaciones macrovasculares y microvasculares de la diabetes tipo 2 (UKPDS 35): estudio observacional prospectivo. BMJ 2000; 321(7258): 405-412.
5. Sociedad Suiza de Endocrinología y Diabetología (SGED), www.sgedssed.ch, último acceso 05.01.2019.
6. Marso SP, et al: Ensayo LEADER: Liraglutida y resultados cardiovasculares en la diabetes tipo 2. N Engl J Med 2016; 375: 311-322.
7. Zinman B, et al: Empagliflozina, resultados cardiovasculares y mortalidad en la diabetes tipo 2. N Engl J Med 2015; 373: 2117-2128.
8. Wiviott SD: Dapaglifozina y resultados cardiovasculares en la diabetes tipo 2. N Engl J Med 2018 Nov 10. doi: 10.1056/NEJMoa 1812389 [Epub ahead of print].
9. Swissmedic, www.swissmedic.ch, último acceso 05.01.2019.
10. Marso SP, et al: Grupo de estudio DEVOTE. Eficacia y seguridad de degludec frente a glargina en la diabetes tipo 2. N Engl J Med 2017; 377: 723-732.
11. Griffin SJ, et al: Effect of early intensive multifactorial therapy on 5-year cardiovascular outcomes in individuals with type 2 diabetes detected by screening (ADDITION-Europe): a cluster-randomised trial. Lancet 2011; 378: 156-167.
12. Carstensen B, et al.: El Registro Nacional Danés de Diabetes: tendencias en incidencia, prevalencia y mortalidad. Diabetologia 2008; 51: 2187-2196.

PRÁCTICA GP 2019; 14(1): 38-40