En aproximadamente la mitad de los pacientes con un acontecimiento tromboembólico venoso (TEV), puede encontrarse una diátesis trombofílica con un esclarecimiento fisiológico de la coagulación adecuado. Una evaluación de la coagulación no es obligatoria ni útil para todas las ETV; en general, puede decirse que una evaluación es útil si el resultado (potencial) en un caso concreto influye en la indicación o la duración o intensidad del tratamiento. Además, en situaciones específicas del paciente, la información adicional obtenida del esclarecimiento de la trombofilia puede ser útil en el tratamiento del paciente. Por ello, los autores abogan por una indicación individual y específica para cada situación de la evaluación de la coagulación.
Trombofilia – formas y frecuencias
Como correlato de la observación clínica de la agrupación familiar de la TEV, en los últimos 50 años se han encontrado deficiencias hereditarias de antitrombina [1], proteína C [2] y proteína S [3], así como “resistencia” a la proteína C activada (resistencia APC) [4], que con el tiempo podría remontarse a una mutación en el gen del factor V [5, 6]. La transición nucleósido G → A en la posición 1691 del gen del factor V (mutación FV G1691A) conduce a la sustitución del aminoácido arginina por glutamina en la posición 506, lo que provoca una degradación reducida del factor V por la proteína C activada (resistencia APC). También se halló una mutación frecuente en el gen del factor II (mutación G20210A del gen de la protrombina), que también se asocia a una mayor incidencia de TEV a través del aumento de los niveles de protrombina [7]. Otros parámetros de coagulación que parecen estar asociados a una tendencia clínica a la TEV son la elevación del factor VIII detectada repetidamente [8], así como las pruebas de laboratorio de un anticuerpo antifosfolípido (anticoagulante lúpico positivo, título elevado de anticuerpos antifosfolípidos), que también está claramente asociado a un riesgo de TEV [9]. Aunque la trombofilia puede detectarse en algo menos de la mitad de los pacientes con TEV en general [10]Los dos trastornos de la coagulación más comunes en Europa (prevalencia de las mutaciones FV G1691A y FI G20210A ~5% y ~3%, respectivamente) se asocian a un aumento moderado del riesgo relativo de TEV de ~5% y ~3%, respectivamente, en heterocigosis aislada. ~3%) en heterocigosis aislada se asocian a un aumento moderado del riesgo relativo de TEV de ~5 y ~3, respectivamente – y, por tanto, adquieren importancia clínica sobre todo en presencia de factores de riesgo adicionales (hereditarios o adquiridos – por ejemplo, anticonceptivos). Por ejemplo, en el caso de una mutación heterocigota probada del factor V Leiden, el riesgo relativo de la anticoncepción hormonal (que contenga estrógenos) aumenta entre 5 y 10 veces y, por tanto, se convierte en clínicamente relevante (riesgo de TEV del 0,2-0,5%/año), un riesgo que puede evitarse con medidas sencillas (cambio de anticoncepción a, por ejemplo, preparados que contengan únicamente progestágenos).
Las deficiencias de proteína C, proteína S y antitrombina son bastante raras (prevalencia ~0,2%, y 0,1%, ~0,02%, respectivamente), pero se asocian a un riesgo mayor (de 5 a 10 veces). Por lo tanto, en la evaluación demográfica son menos relevantes que las mutaciones de los factores V y II debido a su menor prevalencia; sin embargo, debido al mayor riesgo relativo, probablemente sean más relevantes para la gestión individual en casos concretos.
Mientras que la mayoría de las trombofilias mencionadas son hereditarias, el síndrome de anticuerpos antifosfolípidos (SAFA) en particular es adquirido (aunque también se ha descrito una agrupación familiar, pero esto puede deberse a una predisposición familiar general a las autoinmunopatías). La deficiencia de antitrombina -además de su forma hereditaria- también puede darse en el contexto de una enfermedad hepática (reducción de la síntesis), un síndrome nefrótico y una enteropatía con pérdida de proteínas (aumento de la pérdida) y el uso de ciertos fármacos (asparaginasa en el tratamiento de la leucemia).
Todavía no se han definido otros análisis de coagulación en cuanto a su importancia clínica.
Aclaración sobre la trombofilia – indicación
En cuanto al riesgo de recurrencia tras una TEV, se dan tasas de entre el 15 y el 25% en un plazo de 5 años [11–13] – el estudio “EINSTEIN extended” aún observó hasta un 10% de recurrencias en los primeros 12 meses tras 6-12 meses de anticoagulación (con agonistas de la vitamina K o Xarelto®) [14]. Este índice se aplica explícitamente a aquellas poblaciones de pacientes en las que no existe una indicación convincente para una anticoagulación continuada (es decir, prolongada más allá de los 6-12 meses), pero en las que tampoco es claramente el caso.
Según estas tasas de recurrencia, sería interesante poder limitar mejor el riesgo individual y derivar consecuencias para la intensidad y la duración de la anticoagulación. Dado que no existe una base empírica para la evaluación rutinaria de la trombofilia tras una TEV [15]La decisión de aclaración debe ser individualizada, ya que los resultados pueden ser muy útiles para la evaluación clínica y las decisiones posteriores; esto es especialmente cierto si, como en el caso de la TEV no provocada, no existe una especificación clara, ni siquiera en las directrices internacionales, sobre la duración de la anticoagulación oral o se recomienda un análisis de riesgos tras la continuación de la anticoagulación más allá de los tres meses. [16]. En opinión de los autores, este análisis del riesgo debería incluir no sólo una evaluación del riesgo de hemorragia en relación con una anticoagulación prolongada o incluso ilimitada, sino también una estimación del riesgo de recurrencia – aquí, la evaluación de la trombofilia puede proporcionar ayuda. Además, la situación clínica individual suele ser más compleja de lo que puede representarse en las directrices. Los siguientes breves ejemplos clínicos ilustran la complejidad de las respectivas cuestiones:
- Por ejemplo, ¿una segunda trombosis venosa provocada en la pierna ocurrida con 10 años de diferencia es motivo suficiente para iniciar la anticoagulación oral en un paciente de 50 años durante las décadas restantes de su vida?
- ¿Son suficientes 6 meses de anticoagulación tras una embolia pulmonar no provocada que desestabiliza inicialmente la circulación en una mujer joven con antecedentes familiares claramente positivos de TEV? ¿Cómo responde a la pregunta de la hermana de la joven antes mencionada sobre su propio riesgo en relación con la anticoncepción hormonal o el embarazo previstos?
- ¿Cómo deben sopesarse los riesgos cuando un paciente con anticoagulación oral a largo plazo por dos episodios tromboembólicos venosos requiere ahora doble antiagregación plaquetaria debido a un stent recubierto recién insertado?
Estos escenarios clínicos demuestran que no está justificada una evaluación general, sino ciertamente individualizada de la trombofilia en la evaluación global de situaciones complejas. La trombosis en una localización inusual (trombosis de la vena del brazo/subclavia, trombosis de la vena porta o de la vena ovárica) debe llevar a ampliar el espectro diagnóstico diferencial más allá del trastorno de la coagulación: Los síndromes de compresión en la región de la cintura escapular deben considerarse un componente causal en los primeros, las trombosis intraabdominales pueden asociarse a una mayor tendencia a la trombosis en el contexto de un síndrome mieloproliferativo (en consecuencia, búsqueda de una mutación JAK2 si es necesario) o en el contexto de una hemoglobinuria paroxística nocturna (determinación de los parámetros de hemólisis, aclaración adicional al respecto si es necesario). Asimismo, en relación con las trombosis arteriales y también venosas en pacientes más jóvenes, así como en el contexto de complicaciones del embarazo (abortos recurrentes, gestosis, retraso del crecimiento intrauterino), debe considerarse la posibilidad de un síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, que, si no se trata, se asocia a un riesgo de recurrencia de la trombosis del 10-30%/año [17] y, por lo tanto, suele justificar la anticoagulación a largo plazo.
Para determinar la duración adecuada de la anticoagulación oral, también puede ser útil una simple determinación de los parámetros de activación de la coagulación (por ejemplo, los dímeros D) un mes después de completar 6 meses de anticoagulación: Estudios clínicos [18] muestran que aquellos pacientes con una actividad de coagulación persistentemente elevada tienen un riesgo significativamente mayor de recurrencia en los dos años siguientes que aquellos con niveles de dímero D. <0,25 mg/l (12-15% frente a 3-4%).
Las aclaraciones familiares tras la detección de un trastorno hereditario de la coagulación en la persona índice con TEV manifiesta deben tenerse en cuenta y deben discutirse con las personas potencialmente afectadas con respecto a las posibles consecuencias antes de realizar las pruebas – puesto que un hallazgo positivo en un familiar sin antecedentes personales de TEV a menudo queda sin consecuencias, debe considerarse definitivamente la restricción en tales situaciones. Como excepción, debe considerarse sin duda el control de los familiares femeninos de pacientes con TEV y trombofilia demostrada que entren en un aumento adicional del riesgo en relación con la anticoncepción hormonal, el embarazo o la terapia hormonal.
Aclaración sobre la trombofilia – calendario
Mientras que los análisis genéticos moleculares (relativos al factor V Leiden y a la mutación del gen de la protrombina) son independientes del momento de su determinación y de otros factores, los anticoagulantes naturales y también otros parámetros del análisis de la coagulación están sujetos a diversos factores de influencia. Así pues, la determinación de las proteínas C y S, que también dependen de la vitamina K, tiene poco sentido bajo la terapia con cumarina. La antitrombina puede falsificarse bajo terapia de heparina. Los parámetros de coagulación también se alteran durante el embarazo (por ejemplo, aumento de los dímeros D, disminución de la proteína S), por lo que una prueba de trombofilia sólo debería realizarse tras un cierto periodo de latencia posparto. Aunque la determinación de anticuerpos antifosfolípidos es posible en cualquier momento, la búsqueda de un anticoagulante lúpico se ve influida por los cambios en los factores dependientes de la vitamina K y sólo debe llevarse a cabo tras una interrupción de al menos tres semanas de la cumarina y al menos 24 horas después de la última administración de una heparina de bajo peso molecular (NMH) o de un nuevo anticoagulante oral.
Por último, no es infrecuente que los parámetros de coagulación se vean alterados por el consumo en la situación de un acontecimiento trombótico agudo, por lo que suele recomendarse un intervalo de tiempo entre el TEV y la aclaración de la trombofilia.
Desde un punto de vista pragmático, solemos recomendar que la evaluación de la trombofilia se realice un mes después de completar, por ejemplo, 6 meses de anticoagulación tras un TEV. Esto también puede combinarse con la determinación de los parámetros de activación de la coagulación (véase más arriba). Sin embargo, si existe una situación clínica de riesgo que desaconseje suspender la anticoagulación (V.a. Sin embargo, si existe una situación de riesgo clínico que desaconseje la suspensión de la anticoagulación (por ejemplo, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, TEV recurrente, TEV previa potencialmente mortal, trombosis venosa sinusal), cambiamos el tratamiento con cumarina por NMH (alternativamente nuevos anticoagulantes orales) aplicados por la mañana tres semanas antes de la evaluación de la coagulación prevista; el día de la evaluación de la coagulación, el paciente sólo se aplicará el NMH después de que se haya tomado la muestra de sangre, lo que también elimina este posible factor de interferencia. La determinación simultánea de la PCR, altamente sensible, ayuda a identificar los factores inflamatorios de confusión.
Dr. Michael Baumann
Prof. Dr. med. Wolfgang Korte
Bibliografía del editor
