Se espera que algunos nuevos fármacos y nuevas técnicas mejoren el control de la glucemia en la diabetes de tipo 1 y de tipo 2. Además de la elección correcta de los medicamentos, es esencial un enfoque centrado en el paciente. La consigna ya no es reducir la HbA1c por debajo del 6,5% en cualquier caso, sino fijar un objetivo terapéutico individual.
El Prof. Dr. Peter Diem, Jefe del Departamento de Endocrinología, Diabetología y Nutrición Clínica del Inselspital de Berna, ve algunos enfoques nuevos e interesantes o mejoras de las técnicas existentes en la terapia de la diabetes. Sin embargo, estas nuevas estrategias y desarrollos siguen siendo en gran medida sueños de futuro. “Ya no se debe presionar para que el valor de HbA1c sea inferior al 6,5% para todo el mundo, sino ajustarlo individualmente”, afirmó el Prof. Diem. El documento de posición “Gestión de la diabetes de tipo 2” de la Asociación Americana de Diabetes (ADA) y la Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes (EASD) resumía recientemente la nueva estrategia [1].
El objetivo principal del control de la glucosa sigue siendo: Un objetivo de HbA1c inferior al 7% con una glucosa preprandial de 130 mg/dl y postprandial inferior a 180 mg/dl [2, 3]. Esto reduce el riesgo de complicaciones microvasculares [4]. Pero para ciertas personas, se aplican recomendaciones diferentes: Por ejemplo, la glucemia debería ajustarse de forma más estricta a un objetivo de HbA1c de entre el 6,0 y el 6,5% en pacientes con una diabetes de corta duración, una larga esperanza de vida y sin enfermedades cardiovasculares significativas. Los valores de HbA1c menos estrictos, entre 7,5 y 8,0%, o incluso ligeramente superiores, se aplican a las personas mayores con enfermedades concomitantes o propensas a la hipoglucemia.
“La relación riesgo-beneficio debe evaluarse individualmente para cada paciente”, afirmó el Dr. Oliver Schnell, miembro del Comité Ejecutivo del Grupo de Estudio sobre Diabetes y Enfermedades Cardiovasculares de la EASD, en el congreso de París (véase la entrevista en la página 27). “No existe un algoritmo válido para todos los pacientes”. Los deseos y expectativas del paciente también deben incluirse en la decisión terapéutica. “Si el paciente ha padecido diabetes durante mucho tiempo y no estaba bien controlado, elijo un objetivo menos agresivo, ya que en este caso el beneficio es muy cuestionable”, afirma el Dr. Ulrich Keller, antiguo jefe del Departamento de Endocrinología, Diabetología y Nutrición Clínica del Hospital Universitario de Basilea y actualmente diabetólogo en consulta privada allí. También busca un valor de HbA1c más alto en pacientes en los que no se desea en absoluto una hipoglucemia, por ejemplo en ancianos frágiles en los que una caída podría provocar enfermedades secundarias graves. Sin embargo, para los pacientes más jóvenes con una diabetes de corta duración, está de acuerdo en el valor objetivo de HbA1c más bajo posible: “Porque para ellos es, por supuesto, muy importante que no tengan secuelas microvasculares”.
La base del tratamiento de la diabetes de tipo 2 sigue siendo el cambio de estilo de vida. Las recomendaciones terapéuticas de la ADA y la EASD se basan en un metaanálisis de 140 comparaciones directas y 26 estudios observacionales sobre monoterapia y terapia combinada de la diabetes [5].
La mayoría de los fármacos y las combinaciones de dos fármacos reducen el objetivo de HbA1c en aproximadamente un 1% [6]. La metformina sigue siendo la terapia de primera línea para la diabetes de tipo 2. Si se requiere un segundo fármaco, la elección depende de las necesidades específicas del paciente. Puede elegir entre cinco preparaciones diferentes. Por ejemplo, si el paciente pierde peso, pueden utilizarse agonistas del GLP-1 o inhibidores de la DPP-4 como terapia añadida. Según el Dr med Martin Füchtenbusch, éstos obtuvieron los mismos resultados en todos los estudios. Si se quiere prestar atención a los costes, es mejor elegir las sulfonilureas como segundo preparado, aconseja el Prof. Keller. Si es necesario un tercer fármaco, son posibles varias combinaciones. Si el paciente tiene un valor de HbA1c superior al 10-12% en el momento del diagnóstico, el control glucémico suele mejorarse primero con tratamiento insulínico y después se pasa a antidiabéticos orales.
La cirugía bariátrica mejora la diabetes, pero los efectos a largo plazo no están claros
Para los pacientes extremadamente obesos con un mal control del azúcar, la cirugía bariátrica podría ser una opción. La diabetes mejoró significativamente en muchos de ellos: en un estudio europeo, dos años después del inicio del estudio, más del 75% de los pacientes operados presentaban una remisión, definida como un valor de HbA1c <6,5% o de glucosa en ayunas <100 mg/dl. Por el contrario, no se observó remisión en ninguno de los pacientes con terapia estándar. En el estudio estadounidense, la remisión se definió como <6,0%; esto lo consiguieron el 12% de los pacientes con terapia estándar y más del 36% de los que se sometieron a cirugía [7, 8]. Sin embargo, el Prof. Diem advierte contra la euforia exagerada: “Aún no está claro si los pacientes también se curan de la diabetes a largo plazo”. Porque en algunos casos el efecto positivo de la operación parece desaparecer de nuevo [9, 10]. “Además, aún no sabemos si la cirugía tendrá también un efecto a largo plazo sobre los eventos cardiovasculares”, afirma el profesor Diem. Además, aún no se ha investigado suficientemente si no sólo las personas extremadamente obesas, sino también las que tienen un sobrepeso “normal”, se benefician de la cirugía bariátrica y cuál sería la relación beneficio-riesgo para los adolescentes o los adultos jóvenes.
Nuevos fármacos con un mecanismo de acción diferente
Algunos preparados nuevos podrían llegar al mercado en los próximos años. Se trata de los inhibidores del cotransportador de glucosa sódica 2 (SGLT2). Con la ayuda del SGLT2, el 90% de la glucosa se reabsorbe en los riñones. Los inhibidores de SGLT2 aumentan la excreción de glucosa en el riñón y reducen así los niveles de glucosa en sangre, independientemente de los niveles de insulina [11]. Sin embargo, el Instituto Alemán para la Calidad y la Eficiencia en la Asistencia Sanitaria (IQWiG) declaró recientemente que, hasta el momento, no se ha demostrado un beneficio adicional del inhibidor de SGLT2 dapagliflozina, aprobado en la UE y EE.UU., en comparación con la terapia estándar anterior [12]. Otros inhibidores de SGLT2 se encuentran aún en fases tempranas de desarrollo clínico [13]. Cada nuevo preparado debe ser convincentemente mejor que los anteriores, afirma el Prof. Keller. “Podría ser bueno para pacientes que no quieren inyectarse insulina en absoluto o en los que se quiere evitar la hipoglucemia a toda costa”. Otros estudios están investigando cómo actúan los inhibidores de SGLT-2 en la diabetes de tipo 1. Los inhibidores de la DPP4 sólo han mostrado hasta ahora un efecto moderado en los diabéticos de tipo 1 [14]. La linagliptina, un nuevo inhibidor de la DPP-4, sólo se elimina en pequeña medida por el riñón y no es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal [15].
Nuevos enfoques a través del glucagón, la glucoquinasa o la interleucina-1
Los nombres que suenan parecido, análogos del GLP-1, antagonistas de los receptores del glucagón y activadores de la glucoquinasa, a veces causan confusión. Los nuevos análogos del GLP-1 funcionan durante más tiempo que los anteriores y sólo es necesario administrarlos una vez al día o una vez a la semana. Incluso intentan implantarlos para que funcionen durante meses.
Los antagonistas de los receptores del glucagón aún no están tan desarrollados. En los diabéticos de tipo 2 que ya presentan una glucemia elevada debido a la resistencia a la insulina, el bloqueo del glucagón puede reducir la secreción hepática de glucosa y ser así terapéuticamente beneficioso. Se ha informado de que los nuevos antagonistas de los receptores del glucagón tienen mejores propiedades farmacocinéticas que las moléculas anteriores [16]. “En doce semanas, el valor de HbA1c descendió un 1,5%”, informa el Dr. Füchtenbusch, del Grupo de Investigación sobre la Diabetes del Helmholtz Zentrum München. Sin embargo, habría dos grandes problemas: En primer lugar, la inhibición bloquea la contrarregulación hipoglucémica. Por otra parte, el organismo necesita el receptor del glucagón para el metabolismo de las grasas, con el fin de llevarlas a la betaoxidación. “En algunos casos, los triglicéridos y el colesterol aumentaron enormemente en los pacientes y desarrollaron un hígado graso, por lo que soy muy escéptico”, es la valoración del Dr. Füchtenbusch.
Los activadores de la glucocinasa aumentan la afinidad de ésta por la glucosa. De este modo, estimulan la secreción de insulina y favorecen la captación de glucosa en el hígado y la metabolización del azúcar [17]. Otros fármacos se encuentran en fases aún más tempranas de desarrollo [18]. Por ejemplo, el preparado 264W94 bloquea el transportador apical de ácidos biliares dependiente de sodio (Asbt) en el intestino. Dos semanas después del tratamiento oral en ratas, el 264W94 aumentó la excreción de ácidos biliares en las heces y, por tanto, de GLP-1 en la sangre. Tanto los niveles de HbA1c como de glucosa disminuyeron [19]. Otro enfoque son los antagonistas antiinflamatorios del receptor de interleucina-1. El inconveniente de la corta vida media debería mejorarse mediante la fusión con albúmina humana recombinante [20].
Mejores bombas de insulina y nuevas insulinas
Gracias a los avances técnicos, las bombas de insulina para la diabetes tipo 1 funcionan ahora de forma menos incorrecta que en el pasado y garantizan un mejor control de la glucemia [21]. Con las bombas programables más recientes, es posible calcular la cantidad de insulina en bolo necesaria, tener programada la tasa basal o ajustar automáticamente la cantidad en situaciones excepcionales como una enfermedad o un esfuerzo físico. No obstante, algunos pacientes olvidan aplicarse el bolo de insulina antes de comer, lo que provoca una hiperglucemia posprandial [22]. Las bombas de insulina en parche son pequeños dispositivos que se adhieren a la piel, se llenan de insulina y se llevan directamente sobre el cuerpo. El dispositivo (Pod) administra insulina en bolo y basal a través de una pequeña cánula según las instrucciones programadas en un dispositivo inalámbrico de acompañamiento por el paciente. La bomba de parche tiene la ventaja de que la cánula sólo se introduce una vez cada vez. Actualmente se están desarrollando varias bombas de parche, algunas de las cuales pueden controlarse a través del teléfono móvil.
También existen nuevos preparados o técnicas de aplicación de las insulinas. La insulina degludec de acción ultralarga (Tresiba®, aprobada en Japón) mejoró la glucemia de forma similar a la insulina glargina con dosis de insulina comparables. Parece causar hipoglucemia nocturna con algo menos de frecuencia. Queda por ver si esto también es así en el uso diario [23, 24]. En los últimos años se ha estudiado un aerosol bucal de insulina. A menudo, sin embargo, los resultados no pudieron reproducirse en otros. Faltan buenos ensayos aleatorizados, dicho aerosol parece estar aprobado sólo en Ecuador hasta el momento [25]. Otros científicos están intentando aumentar la absorción de la insulina de acción corta para que actúe aún más rápido. Esto se hace con el InsuPad mediante calor (38 o 39,5 °C). Se supone que esto aumenta el flujo sanguíneo y que la insulina se absorbe más rápidamente en la sangre. Los pequeños estudios realizados hasta ahora han demostrado que la glucosa en sangre podría reducirse más rápidamente con ella que sin la almohadilla [26]. También existen otras técnicas que hacen que la insulina actúe más rápidamente, como añadir hialuronidasa a las insulinas de acción rápida o vitamina D a la insulina aspart o pegilación [27].
En camino hacia el páncreas artificial
Medir con frecuencia la glucosa en sangre a los diabéticos puede reducir el nivel de HbA1c [28–30]. El paciente y el médico pueden utilizarlo, por ejemplo, para detectar fases de hipoglucemia y ajustar la dosis de insulina. Actualmente se están desarrollando nuevos dispositivos para el autocontrol de la glucemia ( [SMBG]), que deberían medir con mayor precisión. En 2010, un estudio demostró que once de 27 dispositivos no proporcionaban resultados de medición suficientemente precisos [31]. Los monitores continuos de glucosa ( [CGM]) muestran constantemente los niveles de glucosa de los pacientes con diabetes de tipo 1. Existen señales de alerta que pueden utilizarse para detectar valores atípicos en la concentración de glucosa incluso en fases en las que el paciente no suele medir, por ejemplo durante el sueño. Con la MCG, el paciente puede ver más directamente qué efecto tiene un cambio en el estilo de vida sobre la glucemia [32, 33]. Los MCG pueden reducir los periodos de hipoglucemia y las fluctuaciones de la glucemia [34]. Hasta ahora, los MCG tienen que utilizarse en combinación con la SMBG para calibrar los valores medidos antes de tomar una decisión terapéutica. La combinación de MCG con infusión subcutánea continua de insulina ( [CSII]) [35] se considera actualmente la forma óptima de controlar la glucemia y suministrar insulina.
Aún mejor es un sistema completamente cerrado, el llamado páncreas artificial. El paciente lleva dos dispositivos en el cuerpo: el sensor mide el nivel de glucosa, la bomba administra la insulina. Un ordenador -el páncreas artificial- calcula cuánta insulina se necesita. Los sistemas de “bucle cerrado” se han probado en estudios en los que han dado buenos resultados [36, 37], pero aún no se utilizan en la práctica. Todavía hay algunos problemas, dice el profesor Diem. Por un lado, se trataría de la precisión de la medición de la glucosa en el tejido adiposo y, por otro, las insulinas actuales no suelen hacer efecto hasta pasados 15-40 minutos, durante los cuales la glucemia ya puede volver a cambiar, prosigue el Prof. Diem. La hiperglucemia causada por la oclusión del catéter o por cálculos informáticos incorrectos también podría ser peligrosa.
Una vacuna para los diabéticos de tipo 1
La Dra. Anette-Gabriele Ziegler, Directora del Instituto de Investigación sobre la Diabetes del Helmholtz Zentrum München, espera poder proteger a los bebés con alto riesgo de diabetes tipo 1 con una vacuna dentro de unos años. En un estudio de niños mayores que mostraron signos de una reacción autoinmune, la enfermedad progresó más lentamente en los niños vacunados que en los vacunados con placebo [38, 39]. Actualmente se está realizando un estudio adicional con niños de dos a siete años con alto riesgo de diabetes [40]. “Si la vacunación protege contra la diabetes, como esperamos, queremos vacunar a los bebés en un siguiente paso”, afirma el Prof. Ziegler. “Sabemos que el sistema inmunitario se estropea muchos años antes de la aparición de la enfermedad, así que tenemos que empezar muy pronto con la vacunación”.
Durante años, los investigadores han buscado otros dos enfoques para tratar a los diabéticos de tipo 1. Por un lado, se intenta transferir células madre a partir de las cuales se desarrollarán nuevas células beta productoras de insulina; por otro, se trasplantan células pancreáticas o beta de personas fallecidas. “Tras los primeros estudios, estábamos muy eufóricos”, recuerda el profesor Diem. Pero ahora sabemos que las nuevas células madre también pueden ser destruidas por la diabetes. “Y no tenemos suficientes donantes para los trasplantes”, dice el Prof. Diem. “Probablemente no sabremos cuál de las tres formas es la mejor hasta dentro de diez o veinte años”.
Dra. Felicitas Witte
Bibliografía del editor
PRÁCTICA GP 2013; 8(6): 27-29
