Aspectos prácticos del uso de marcadores tumorales

El cribado de tumores sólo con marcadores tumorales no es útil, excepto para el PSA/cáncer de próstata. El cribado del cáncer de próstata debe discutirse individualmente con el paciente. Los marcadores tumorales pueden complementar la norma en el diagnóstico inicial de un tumor, en la supervisión de la terapia y en los cuidados de seguimiento.

Los marcadores tumorales séricos o sistémicos (en adelante, marcadores tumorales) se forman y secretan en las células tumorales malignas. Los marcadores tumorales pueden detectarse en la sangre periférica. Los marcadores bioquímicos habituales son moléculas específicas del tumor como enzimas, hormonas, factores de crecimiento o metabolitos. En función de su especificidad y sensibilidad, los marcadores tumorales se utilizan para el cribado, el diagnóstico, el control de la terapia tumoral o en el seguimiento. Algunos marcadores tumorales se han ganado así un lugar firme en la práctica clínica diaria, aunque las indicaciones se refieren a un grupo relativamente pequeño de pacientes con tumores. Los autores de este artículo opinan que en la actualidad se realizan demasiadas determinaciones de marcadores tumorales, lo que en ciertos casos también puede provocar ansiedad e incertidumbre entre los pacientes. Este artículo pretende ofrecer una breve visión general del uso recomendado de los marcadores tumorales.

Marcadores tumorales para tumores de células germinales

Los tumores de células germinales (TCG) incluyen el teratoma, el disgerminoma, los tumores del saco vitelino y el carcinoma coriónico en las mujeres, y el seminoma y los TCG no seminomatosos (tumor del saco vitelino, carcinoma coriónico, carcinoma embrionario, teratoma) en los hombres. En estos tumores, la alfafetoproteína (AFP), la β-gonadotropina coriónica humana (β-HCG) y la lactato deshidrogenasa (LDH) tienen importancia como marcadores tumorales.

Alfafetoproteína (AFP)

La AFP se produce en el saco vitelino fetal, el hígado fetal y el intestino fetal. El espejo alcanza su punto álgido durante la semana 12-14. Alcanza su máximo en la primera semana de embarazo y después desciende linealmente. Al año de edad, la AFP ha descendido a niveles bajos. La AFP puede detectarse en carcinomas embrionarios o teratomas (20-25%), en CCT no seminomatosos (60%) y en carcinoma hepatocelular (41-65%) [1]. Los carcinomas coriónicos puros y los seminomas puros no producen AFP. Si la AFP está elevada en los seminomas y los carcinomas coriónicos puros, es un indicio importante de tumores mixtos.
 

La APF, la β-HCG y la LDH forman parte de la clasificación diagnóstica y pronóstica del CCT (Tab. 1) . Los valores falsos positivos pueden darse en hepatopatías (cirrosis, hepatitis), en el abuso de drogas y alcohol y raramente de forma idiopática familiar. La vida media de la AFP es de cinco a siete días. Tras un tratamiento eficaz, los niveles de AFP deberían normalizarse según esta cinética. Un nivel elevado de AFP (>10.000 ng/ml) se asocia a un mal pronóstico en el seminoma y el CCT no seminomatoso [2]. La AFP y la β-HCG también tienen valor diagnóstico en el seguimiento del tumor.

β-gonadotropina coriónica humana (β-HCG)

La β-HCG está significativamente elevada en los no seminomas o carcinomas coriónicos y sólo moderadamente elevada en los carcinomas de células embrionarias o CCT mixtos. También se observan elevaciones de β-HCG en los tumores trofoblásticos de la vejiga molar y de la placenta. La semivida sérica de la β-HCG es de 24-36 horas. Las concentraciones plasmáticas de β-HCG se normalizan tras la orquiectomía según esta cinética o persisten en la enfermedad tumoral residual [3].

Los valores falsos positivos de β-HCG se dan en el hipogonadismo, el síndrome de lisis tumoral, los anticuerpos heterófilos, el consumo de marihuana y el embarazo. En los seminomas en estadio I, la β-HCG está elevada en el 10-20% de los pacientes, y en los seminomas diseminados (secundarios a la presencia de fracciones de trofoblastos sincitiales) en el 30-50% de los pacientes (raramente >500 mIU/ml). En la mola vesical, los niveles sistémicos de β-HCG suelen superar las 100.000 mIU/ml y son incluso superiores a los del embarazo. Los tumores trofoblásticos placentarios muestran una baja elevación de β-HCG, mientras que los tumores trofoblásticos epitelioides muestran una expresión de β-HCG baja o incluso ausente.

Lactato deshidrogenasa (LDH)

La LDH es un marcador tumoral menos sensible y menos específico en pacientes con un CCT no seminomatoso. La LDH está elevada en el 40-60% de los hombres con un TCE testicular. El grado de elevación de la LDH tiene valor pronóstico en los hombres con ECC avanzado.

Aplicación clínica de AFP, β-HCG y LDH

Los niveles séricos de AFP, β-HCG y LDH se determinan para una correcta estadificación en el diagnóstico inicial del TCE. Tras la orquiectomía se lleva a cabo una determinación adicional de estos marcadores tumorales, seguida de controles semanales hasta la normalización completa de los marcadores tumorales inicialmente elevados. Tras la orquiectomía, los tres marcadores tumorales se utilizan para la estratificación del riesgo (tab. 1). Debe asumirse que los hombres con un TCE no seminomatoso y una AFP o β-HCG persistentemente elevadas tras la orquiectomía tienen un estadio tumoral metastásico. Una vez finalizada la terapia primaria, los marcadores tumorales (β-HCG, AFP y LDH) se utilizan como complemento del seguimiento radiológico. En función de la histología, el estadio y la terapia previa, el algoritmo prevé controles trimestrales hasta el tercer año, seguidos de controles semestrales hasta el quinto año y controles anuales hasta el décimo año [4]. En un estudio retrospectivo más antiguo, se examinó a 125 pacientes con TCE recurrente. Un aumento de los marcadores tumorales fue el indicador más precoz de recidiva en los no seminomas (35/87 pacientes = 40%). En el seminoma, el diagnóstico por imagen fue el indicador más precoz de recidiva (9/36 pacientes = 42%) [5].

El PSA como marcador tumoral en el cáncer de próstata

El PSA (antígeno prostático específico) se produce en las células glandulares de la próstata en forma de proenzima (proPSA). El proPSA se convierte en el PSA activo por proteólisis. El PSA activo o bien se proteoliza y pasa al torrente sanguíneo en forma no ligada (PSA libre), o bien se liga rápidamente como PSA no proteolizado a inhibidores de proteasas como la α1-antiquimotripsina o la α2-macroglobulina. El PSA libre y unido se determinan conjuntamente como PSA total. La vida media del PSA es de dos a tres días.

El cribado del PSA en la práctica

No se recomienda un cribado amplio del PSA. Se puede considerar el cribado selectivo de PSA tras una educación detallada del paciente, especialmente en pacientes de alto riesgo que tienen un riesgo significativamente mayor de desarrollar un cáncer de próstata biológicamente relevante:

• Hombres de etnia africana
• Hombres con un padre o hermano con cáncer de próstata
• Pacientes con mutaciones en la línea germinal de BRCA 1 o BRCA 2
• Hombres con síndrome de Lynch (cáncer de colon hereditario no polipósico).

El cribado del PSA comienza con una determinación inicial del PSA a los 50 años (45 años para los pacientes de alto riesgo) y suele combinarse con un examen digital-rectal. Un único valor elevado de PSA debe repetirse. Existen varias influencias significativas sobre el valor del PSA: el aumento fisiológico con la edad, las diferencias étnicas y el efecto de los fármacos (aumento con los esteroides anabolizantes, disminución de hasta un 50% con los inhibidores de la α1-reductasa). Los hombres asintomáticos mayores de 70 años no deben someterse al cribado del PSA [6].

Como pauta, para el cribado del cáncer de próstata y un PSA <1 ng/ml, se puede realizar una siguiente revisión al cabo de tres años, para el PSA de 1 a <2 ng/ml al cabo de dos años y para el PSA de 2 a <3 ng/ml al cabo de un año [7]. También pueden darse niveles falsamente elevados de PSA en pacientes con hiperplasia prostática benigna y prostatitis inflamatoria o infecciosa. La palpación digital-rectal o el ciclismo prolongado también pueden provocar un aumento del PSA, por lo que el nivel de PSA debe determinarse de antemano. Tras la eyaculación, el nivel de PSA puede elevarse entre 0,4 y 0,5 ng/ml durante dos o tres días.

Recientemente se han publicado propuestas alternativas para ampliar el cribado del PSA. El significado pronóstico a largo plazo del PSA es interesante. Se ha demostrado que los hombres de 60 años con un PSA >2 ng/ml tienen un riesgo significativamente mayor de morir de cáncer de próstata [8]. Los pacientes con un PSA >100 ng/ml en el momento del diagnóstico tienen una supervivencia global significativamente reducida. Algunos hombres con carcinomas de próstata agresivos (neuroendocrinos, indiferenciados) tienen un PSA bajo como signo de la escasa diferenciación de las células tumorales. La baja sensibilidad del PSA es problemática: asciende al 20% con un valor de corte del PSA de 4,0 ng/ml y un riesgo medio de enfermedad resp. 50% para los pacientes de riesgo. Esto puede dar lugar a un número significativo de biopsias negativas con la correspondiente incertidumbre del paciente. Las biopsias de próstata también conllevan el riesgo de complicaciones como fiebre, escalofríos, dolor, hematuria, hematoquecia (sangre fresca en las heces) y eyaculación sanguinolenta.

Estudios de cribado del PSA

El beneficio clínico del cribado del PSA se investigó en dos grandes ensayos aleatorizados (ERSPC = European Randomized Study for Screening for Prostate Cancer [9] y PLCO = Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian Cancer Screening Trial [10]), ambos con el criterio de valoración de la mortalidad específica del cáncer de próstata.

En el estudio ERSPC, 162 243 hombres de entre 55 y 69 años fueron asignados aleatoriamente a un grupo con pruebas del PSA cada cuatro años o al grupo de control sin cribado del PSA. Tras una mediana de seguimiento de nueve años, la incidencia acumulada de cáncer de próstata fue del 8,2% en el grupo de cribado y del 4,8% en el grupo de control. La proporción de muertes por carcinoma de próstata fue de 0,8 (grupo de cribado con PSA/grupo de control) (Fig. 1) . El resultado es una mortalidad un 20% inferior en el grupo de cribado, pero con un mayor riesgo de sobrediagnóstico. Los datos tras once años de seguimiento mostraron que, para evitar una muerte, fue necesario someter a 1055 hombres a pruebas de detección y diagnosticar 37 carcinomas de próstata [9].

En el estudio PLCO, 76.693 hombres fueron asignados al grupo de cribado (PSA anual durante seis años y tacto rectal anual durante cuatro años) o al grupo de control. No se observó ninguna reducción de la mortalidad en el grupo de cribado [10]. Tras siete años de seguimiento, la incidencia de cáncer de próstata por 10.000 personas-año fue de 116 (2.820 tumores) en el grupo de cribado y de 95 (2.322 tumores) en el grupo de control (RR 1,22). La incidencia de muertes por 10.000 personas-año fue de 2,0 (50 muertes) en el grupo de cribado y de 1,7 (44 muertes) en el grupo de control (relación 1:1,13) [10].

La evaluabilidad de los grandes estudios de cribado del PSA está limitada, entre otras cosas, por la “contaminación” (cribado del PSA en el brazo de control) y por el hecho de que algunos de los sujetos ya se habían sometido a un control del PSA antes del inicio del estudio. Basándose en los datos presentados, actualmente no se recomienda el cribado del PSA sin selección.

Diagnósticos adicionales para valores elevados de PSA

Un reto diagnóstico particular son los valores de PSA en el rango de 2,5-10 ng/ml, que ya pueden representar un valor patológico en función de la edad y el volumen de la próstata. En este caso, los llamados “derivados del PSA” pueden tener un beneficio diagnóstico adicional:

• Proporción de PSA: proporción de PSA libre respecto al total
• Densidad del PSA: volumen de la próstata dividido por el PSA total
• Velocidad del PSA: aumento del PSA a lo largo del tiempo.

Un aumento anual del PSA >0,75 ng/ml es sospechoso de la presencia de un carcinoma de próstata. El cociente PSA mejora la sensibilidad del diagnóstico del carcinoma de próstata cuando el valor total de PSA se sitúa en un intervalo entre 4-10 ng/ml. Un cociente de PSA bajo indica la presencia de un carcinoma de próstata [11], para lo que no se utilizó un punto de corte uniforme (10-25%). En caso de PSA anormal y/o hallazgos digital-rectales patológicos, debe considerarse la realización de una RMN de próstata, que permite tomar una biopsia dirigida si la patología es adecuada.

Control del PSA tras la prostatectomía

Los pacientes que se han sometido a una prostatectomía radical presentan una recidiva bioquímica si el nivel sérico de PSA supera los 0,2 ng/ml dos veces. La radioterapia de rescate debe administrarse precozmente (PSA <0,5 ng/ml) [12]. La recidiva bioquímica tras la radioterapia con o sin terapia hormonal se produce cuando el nivel de PSA >2 ng/ml se eleva por encima del nadir [13,14].

Seguimiento de la terapia mediante PSA

El cáncer de próstata resistente a la castración se presenta en pacientes que experimentan una progresión de la enfermedad con la terapia de privación de andrógenos, definida como un aumento secuencial del PSA de ≥2 ng/ml sobre el nadir en el plazo de al menos una semana. La testosterona debe estar adecuadamente suprimida, definida como testosterona sérica <50 ng/l (1,7 nmol/l). Tras el inicio de la terapia, los valores de PSA deben determinarse de nuevo como muy pronto al cabo de doce semanas (advertencia “PSA flair”); en caso de aumento del PSA, éste debe confirmarse mediante una segunda determinación del PSA al cabo de ≥3 semanas [15].

Otros marcadores tumorales

Los marcadores tumorales se utilizan sobre todo para el seguimiento de la terapia. La especificidad y la sensibilidad de la mayoría de los marcadores tumorales séricos son demasiado bajas para que puedan aplicarse de forma útil en el diagnóstico o el cribado de tumores (Tab. 2). Las excepciones son los síndromes tumorales familiares conocidos, como el síndrome de Von Hippel-Lindau (VHL) o la neoplasia endocrina múltiple (MEN) (Tab. 3).

El CEA es un marcador relativamente inespecífico, pero ocupa un lugar fijo en el seguimiento tumoral de los carcinomas de colon o recto tratados curativamente (determinación cada tres meses en el primer año, cada seis meses en el segundo y tercer año, anualmente en el cuarto y quinto año).

El CA-125 se utiliza a menudo en la supervisión de la terapia y en el seguimiento del cáncer de ovario. Sin embargo, la recurrencia bioquímica con aumento secuencial del CA-125 sin síntomas clínicos correspondientes no debe considerarse una indicación de tratamiento citotóxico de la recurrencia [16].

Literatura:

1. Gupta S, et al.: Características de la prueba de la alfa-fetoproteína para detectar el carcinoma hepatocelular en pacientes con hepatitis C. Una revisión sistemática y un análisis crítico. Ann Intern Med 2003; 139: 46-50.
2. Oldenburg J, et al: Seminoma testicular y no seminoma: Guías de práctica clínica de la ESMO para el diagnóstico, tratamiento y seguimiento. Ann Oncol 2013; 24 Suppl 6: vi125-132.
3. Bosl GJ, Motzer RJ: Cáncer testicular de células germinales. N Engl J Med 1997; 337: 242-253.
4. Milose JC, et al: Papel de los marcadores bioquímicos en el cáncer testicular: diagnóstico, estadificación y vigilancia. Acceso abierto J Urol 2011; 4: 1-8.
5. Trigo JM, et al: Marcadores tumorales en el momento de la recidiva en pacientes con tumores de células germinales. Cáncer 2000; 88: 162-168.
6. Parker C, et al: Cáncer de próstata: Guías de práctica clínica de la ESMO para el diagnóstico, tratamiento y seguimiento. Ann Oncol 2015; 26 Suppl 5: v69-77.
7. Gasser T, et al.: Determinación del PSA – Recomendaciones de la Sociedad Suiza de Urología (SGU). Schweiz Med Forum 2012; 12(6): 126-128.
8. Vickers AJ, et al: Concentración de antígeno prostático específico a los 60 años y muerte o metástasis por cáncer de próstata: estudio de casos y controles. BMJ 2010; 341: c4521.
9. Schroder FH, et al: Screening and prostate cancer mortality: results of the European Randomised Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC) at 13 years of follow-up. Lancet 2014; 384: 2027-2035.
10. Andriole GL, et al: Prostate cancer screening in the randomized Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian Cancer Screening Trial: mortality results after 13 years of follow-up. J Natl Cancer Inst 2012; 104: 125-132.
11. Catalona WJ, et al: Uso del porcentaje de antígeno prostático específico libre para mejorar la diferenciación del cáncer de próstata de la enfermedad prostática benigna: un ensayo clínico prospectivo multicéntrico. JAMA 1998; 279: 1542-1547.
12. Lilja H, et al: Predicción del cáncer de próstata significativo diagnosticado entre 20 y 30 años después con una única medida del antígeno prostático específico a los 50 años o antes. Cancer 2011; 117: 1210-1219.
13. Declaración de consenso: directrices para el PSA tras la radioterapia. Grupo de consenso de la Sociedad Americana de Radiología Terapéutica y Oncología. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997; 37: 1035-1041.
14. Roach M, et al: Definición del fracaso bioquímico tras la radioterapia con o sin terapia hormonal en hombres con cáncer de próstata clínicamente localizado: recomendaciones de la Conferencia de Consenso RTOG-ASTRO Phoenix. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006; 65: 965-974.
15. Scher HI, et al: Diseño y puntos finales de los ensayos clínicos para pacientes con cáncer de próstata progresivo y niveles castrados de testosterona: recomendaciones del Grupo de Trabajo de Ensayos Clínicos sobre el Cáncer de Próstata. J Clin Oncol 2008; 26: 1148-1159.
16. Rustin GJ, et al: Tratamiento precoz frente a tratamiento diferido del cáncer de ovario recidivante (MRC OV05/EORTC 55955): un ensayo aleatorizado. Lancet 2010; 376: 1155-1163.
17. Menon U, et al: Estudio prospectivo utilizando el algoritmo de riesgo de cáncer de ovario para el cribado del cáncer de ovario. J Clin Oncol 2005; 23: 7919-7926.
18. Molina R, et al: Niveles séricos de C-erbB-2, CEA y CA 15.3 en el diagnóstico precoz de la recidiva en pacientes con cáncer de mama. Anticancer Res 1999; 19: 2551-2555.
19. Ballehaninna UK, Chamberlain RS: La utilidad clínica del CA 19-9 sérico en el diagnóstico, pronóstico y tratamiento del adenocarcinoma pancreático: una valoración basada en pruebas. J Gastrointest Oncol 2012; 3: 105-119.
20. Liu Z, et al: Revisión sistemática y metaanálisis de los biomarcadores séricos de diagnóstico y pronóstico del cáncer colorrectal. PLoS One 2014; 9: e103910.

InFo ONCOLOGÍA Y HEMATOLOGÍA 2016; 4(4): 5-9