Los DOAC son al menos iguales a la terapia estándar con AVK para la FVC no valvular y el tromboembolismo venoso en términos de seguridad y eficacia. El riesgo de hemorragia intracraneal se reduce a la mitad. En consecuencia, representan una alternativa válida a los AVK. En caso de insuficiencia renal, deben respetarse estrictamente los límites de utilización. Con una vida media corta de los DOAc y, por tanto, una gran exigencia de adherencia a la medicación, el cumplimiento y una buena instrucción desempeñan un papel importante. Es importante realizar más estudios que comparen directamente los DOAK entre sí y prueben otras indicaciones para permitir un tratamiento individualizado.
Durante más de 50 años, los antagonistas de la vitamina K (AVK) fueron la única forma peroral de anticoagulación. A pesar de su excelente eficacia y su alto grado de familiaridad, su uso está sujeto a diversas limitaciones, como las interacciones con medicamentos y la dieta, el estrecho seguimiento de la terapia y los ajustes de la dosis. Éstas, a su vez, junto con el respeto por las hemorragias graves, tienen un impacto crítico en la aceptación por parte de pacientes y médicos y, en última instancia, pueden ser en parte responsables de la infrarrepresentación de los AVK en la fibrilación auricular (aprox. 50%) [1, 2].
En los últimos años, han salido al mercado los anticoagulantes orales directos (DOAC) con un rápido inicio de acción sin necesidad de puente parenteral y una farmacocinética favorable con una relación dosis-respuesta predictiva y sin necesidad de una estrecha vigilancia terapéutica. A pesar de la buena eficacia y seguridad de estos preparados, hay puntos que deben tenerse en cuenta, como la dependencia de la función renal, las interacciones farmacológicas y los antídotos específicos aún no disponibles en la práctica clínica. A continuación se ofrece una visión general de los aspectos clínicos de la anticoagulación oral desde la perspectiva de la medicina interna. El objetivo es facilitar las crecientes opciones de selección de terapias en el sentido de una medicina individualizada.
Nuevo DOAK – Una visión general (Tab. 1)
Inhibidores directos del factor Xa (rivaroxaban; apixaban; edoxaban): El efecto anticoagulante se despliega a través de la inhibición directa del factor Xa (Fig. 1) y secundariamente a través de la inhibición indirecta de la generación de trombina.
Una molécula de factor Xa puede generar más de 1000 moléculas de trombina en el complejo de la protrombinasa.
Inhibidor directo de la trombina (dabigatrán): La enzima trombina convierte el fibrinógeno en fibrina y amplifica su propia formación activando los factores V, VIII y XI. Además, activa el factor XIII estabilizador del fibrinógeno, así como las plaquetas de forma dependiente del receptor. La inhibición indirecta de la trombina a través de la antitrombina se conoce desde hace años con la heparina no fraccionada. Sin embargo, el mecanismo indirecto sólo inhibe la trombina libre, pero no la unida a la fibrina, que, no obstante, también desempeña un papel importante en el crecimiento del trombo. Los inhibidores directos de la trombina son capaces de inhibir tanto la trombina libre como la unida [3].
Tromboembolismo venoso (TEV) y DOAKs
Hasta ahora, el tratamiento estándar del tromboembolismo venoso (TEV) era el anticoagulante parenteral con un preparado de heparina durante al menos cinco días, seguido de un tratamiento con AVK. Además de la necesidad de un seguimiento regular, esto también conllevaba un mayor riesgo de hemorragia en el contexto de la anticoagulación solapada.
Los estudios RECORD y EINSTEIN demostraron un efecto del rivaroxabán en la prevención de la trombosis tras cirugía ortopédica (TP de cadera y rodilla) y en el tratamiento y la prevención secundaria de la embolia pulmonar, incluida la TEV, equivalente al de la terapia estándar (recurrencia de TEV del 2,1% para el rivaroxabán y del 3% para los AVK) con una tasa de hemorragias inferior estadísticamente significativa (1,1% frente a 1,1% para los AVK). 2,2%; HR 0,49, CI 0,31 – 0,79; p=0,003) [4, 5]. La forma de administración peroral directa es una ventaja importante.
El apixabán como tromboprofilaxis postoperatoria tras cirugía ortopédica y como tratamiento y profilaxis secundaria de acontecimientos tromboembólicos venosos se investigó en los ensayos ADVANCE y AMPLIFY, respectivamente. El resultado fue la paridad con la terapia estándar en cuanto a los criterios de valoración primarios (TEV, muerte) con una tasa de hemorragias inferior (0,6% frente a 1,8%, HR 0,31; IC 95% 0,17- 0,55) [6, 7].
En los ensayos RE-COVER, el dabigatrán tuvo un efecto preventivo equivalente sobre la TEV recurrente (HR 1,08; IC 95%: 0,45-1,48) tras una anticoagulación parenteral inicial de unos nueve días de duración en comparación con un AVK, con tasas de hemorragias graves comparables (1,6% para el dabigatrán frente a 1,8% para el AVK). 1,9% para los AVK, CRI 0,82; IC 95%: 0,45-1,48) y menor tasa global de hemorragias (16,1% frente a 21,9%, CRI 0,71; IC 95%: 0,59-0,85).
Las tasas de hemorragia intracraneal fueron inferiores con todos los preparados en comparación con los AVK.
Los tres DOAK cuentan con estudios de extensión exitosos, el apixabán también a una dosis reducida de 2×2,5 mg y el dabigatrán también en comparación con los AVK.
El fármaco actualmente aprobado en Suiza para el tratamiento y la profilaxis secundaria de la TEV es el rivaroxabán a una dosis de 2×15 mg durante tres semanas seguida de 1×20 mg. Tanto el apixabán como el rivaroxabán están autorizados para la tromboprofilaxis postoperatoria tras TP de cadera y rodilla a una dosis de 2×2,5 mg y 1×10 mg respectivamente.
Fibrilación auricular y DOAK
La fibrilación auricular es la arritmia cardiaca más frecuente y tiene una gran relevancia clínica y económica para la salud.
Además de los AVK, ahora también están aprobados el rivaroxabán, el dabigatrán y el apixabán para la profilaxis de los episodios tromboembólicos en la FVC no valvular.
El ensayo ROCKET-AF demostró que el rivaroxabán no era inferior al tratamiento con AVK en la prevención del ictus y los acontecimientos embólicos sistémicos en más de 14 000 pacientes (tasa de acontecimientos 2,12% frente a 2,42%, HR 0,88), con una superioridad incluso significativa en el análisis en tratamiento. Además, se produjo una reducción significativa de la tasa de hemorragias intracerebrales (HR 0,67; CI 0,47-0,94; p=0,019) y también un número significativamente menor de hemorragias mortales (HR 0,50; CI 0,31-0,79; p=0,003) con un aumento del riesgo de hemorragia gastrointestinal (HR 1,25; CI 1,01-1,55; p=0,04) [8].
El ensayo ARISTOTLE comparó apixaban con AVK en más de 18 000 pacientes con una eficacia similar contra el ictus isquémico (0,97% frente a 1,05%, HR 0,92, IC 0,74 -1,13, p=0,42) con una reducción significativa del ictus hemorrágico (HR 0,51, IC 0,35-0,75, p<0,001) y la mortalidad (HR 0,89, IC 0,80 – 0,99, p=0,047) [9].
El estudio RE-LY mostró una reducción significativa de la tasa de ictus isquémico (RR 0,76, IC 0,60 – 0,98, p=0,03, RRA 0,28%/paciente-año) con una reducción del riesgo de hemorragia intracraneal para el dabigatrán en la dosis más alta en comparación con el tratamiento con AVK. Además, se produjo un ligero aumento de la tasa de acontecimientos coronarios (0,82% frente a 0,64%, p=0,09), que llegó a ser significativo en el metaanálisis, sin influencia en la mortalidad por todas las causas [10, 11].
Un metaanálisis de los estudios de fase III de los cuatro DOAK pudo mostrar un perfil beneficio-riesgo favorable de todo el grupo, con una reducción significativa de la mortalidad en aproximadamente un 10% y de la tasa de hemorragia intracraneal en aproximadamente un 50%, con la misma eficacia contra los acontecimientos isquémicos y, sin embargo, una mayor tasa de hemorragia gastrointestinal.
Del mismo modo, para los grupos de riesgo clínicamente relevantes para los acontecimientos isquémicos y hemorrágicos (edad >75 años, antecedentes de IVC, insuficiencia renal), se pudo demostrar la coherencia de la eficacia y la seguridad del tratamiento DOAK
[12].
Farmacocinética e interacciones farmacológicas
Aunque los DOAK tienen menos interacciones que los AVK, existen algunas cuestiones farmacocinéticas que el clínico que los prescribe debe tener en cuenta.
Así pues, la resecreción intestinal a través del transportador P-glicoproteína (P-gp) es significativa con todos los DOAK excepto con el rivaroxabán. La inhibición competitiva de esta vía provoca un aumento de los niveles plasmáticos. Muchos fármacos, utilizados a menudo en pacientes con FVC, son sustratos de la P-gp y deben utilizarse con precaución o no utilizarse en absoluto, especialmente con dabigatrán (verapamilo, dronedarona, amiodarona, quinidina).
El sistema enzimático CYP3A4 interviene de forma significativa en la eliminación hepática del rivaroxabán y el apixabán. En este sentido, deben evitarse si es posible las combinaciones con inhibidores fuertes de esta vía (claritromicina, eritromicina, ritonavir, ketoconazol, fluconazol) e inductores (rifampicina, hierba de San Juan, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital) (Tab. 2) [13].
Los DOAK por sí mismos no afectan a los sistemas enzimáticos mencionados y pueden combinarse con otros sustratos (midazolam, atorvastatina, digoxina).
Las combinaciones de todos los DOAK con agentes antiplaquetarios y AINE aumentan el riesgo de hemorragia en al menos un 60% [14, 15] y deben tratarse con precaución, con hasta un 30% de pacientes con agentes antiplaquetarios adicionales en los grandes ensayos.
Si se produce un aumento del 30-40% en la biodisponibilidad del rivaroxaban con la ingesta de alimentos, debe tomarse con las comidas.
Control de la terapia bajo DOAK
Una ventaja importante del DOAK es que ya no son necesarias las revisiones terapéuticas periódicas. En ciertos casos, sin embargo, las afirmaciones sobre el efecto anticoagulante de un tratamiento tendrían relevancia clínica. Por ejemplo, en caso de hemorragia grave, acontecimiento tromboembólico, intervención quirúrgica urgente, posible sobredosis o cumplimiento problemático.
En el caso de los inhibidores de la trombina, el “Tiempo de Coagulación de la Ecarina” (TCE) proporciona información directa sobre su actividad, aunque con una disponibilidad limitada. La prolongación del aPTT al doble después de 12 horas (nivel valle) puede indicar un mayor riesgo de hemorragia con dabigatrán. Una medición estandarizada del tiempo de trombina (por ejemplo, Hemoclot® para el dabigatrán) puede reflejar con mayor precisión el estado de la coagulación, ya que un tiempo de trombina directa de >65 segundos y una concentración plasmática de dabigatrán de >200 ng/ml (valle) indican un mayor riesgo de hemorragia.
En el caso de los antagonistas del factor Xa, se produce una prolongación dependiente de la concentración del tiempo de protrombina (TP). Además, la actividad del factor Xa puede determinarse específicamente con ayuda de plasma calibrado para el fármaco correspondiente, aunque las asociaciones directas entre los parámetros de coagulación y el riesgo de hemorragia aún no son seguras (Tab. 3) [13].
DOAK en insuficiencia renal
La insuficiencia renal crónica se considera un factor de riesgo tanto de acontecimientos tromboembólicos como hemorrágicos en pacientes con FVC [16].
A falta de datos clínicos, los DOAc no se utilizan en la insuficiencia renal avanzada (TFG <30 ml/min) según las directrices actuales de la ESC, mientras que parecen ser una alternativa válida a los AVK en la función moderadamente deteriorada (TFG 30 -50 ml/min) a dosis ajustadas [17]. Personalmente, los autores ya son prudentes a partir de una TFG de 40 ml/min.
En general, los pacientes con deterioro de la función renal que toman DOAK deben someterse a un seguimiento al menos cada seis meses. Aún más frecuente en pacientes ancianos y polimórbidos y en factores de riesgo de deterioro agudo (por ejemplo, infecciones, insuficiencia cardiaca).
Complicaciones hemorrágicas con DOAK
Como todos los anticoagulantes, los DOAK también conllevan un mayor riesgo de hemorragia grave. En particular, la terapia antiagregante aditiva, la combinación con AINE y la disfunción renal aumentan la tasa de hemorragias. Aún no se dispone de antídotos específicos (actualmente en ensayos de fase II). Además de las medidas habituales, no específicas, los expertos recomiendan la administración de concentrado de complejo de protrombina activado o regular (PKK, por ejemplo Beriplex®; aPKK Feiba®), así como de factor VII activado (Novoseven®).
Si el dabigatrán es dializable, existe la posibilidad de realizar una hemodiálisis terapéutica (especialmente en caso de insuficiencia renal).
Enfermedad arterial coronaria y VHF bajo OAK
La combinación de DCV y enfermedad coronaria no sólo es frecuente, sino también compleja y se asocia a un aumento significativo de la mortalidad [18].
En el contexto agudo, deben seguirse las directrices actuales y suspender la ACO en favor de la terapia antiplaquetaria dual con anticoagulación parenteral.
En la enfermedad arterial coronaria estable, la relación beneficio-riesgo de la terapia combinada debe evaluarse utilizando puntuaciones comunes para el riesgo tromboembólico (CHA2DS2-VASc), aterotrombótico (GRACE) y hemorrágico (puntuación HAS-BLED).
Es importante tener en cuenta que la terapia triple con antiagregantes duales y OAK como mínimo duplica el riesgo de hemorragia y debe ser lo más breve posible [19]. Los DOAK son también una alternativa a los AVK en la terapia combinada. Los nuevos inhibidores de P2Y12 (prasugrel, ticagrelor) no se recomiendan en la terapia triple debido a una mayor tendencia a las hemorragias (excepción: alergia al clopidogrel, trombosis del stent bajo clopidogrel). La tabla 4 ofrece una visión general de las recomendaciones actuales de la ESC en diferentes escenarios clínicos [20].
Válvulas cardíacas mecánicas y DOAK
El ensayo RE-ALIGN comparó el dabigatrán con los AVK en pacientes con válvulas protésicas mecánicas.
El ensayo tuvo que interrumpirse pronto en la fase II después de que se demostrara un aumento de la tasa de ictus (5% frente a 0%) junto con un aumento de la tasa de hemorragias graves (4% frente a 2%; HR 1,76; IC 95%: 0,37-8,46) [21].
En este sentido, los AVK siguen siendo la única forma peroral de anticoagulación en pacientes con válvulas cardiacas mecánicas.
Conclusiones
Los DOAC son al menos iguales, y en algunos casos significativamente superiores, al tratamiento estándar con AVK para la fibrilación auricular no valvular y el tromboembolismo venoso en términos de seguridad y eficacia, al tiempo que reducen a la mitad el riesgo de hemorragia intracraneal, y representan una alternativa válida a los AVK (recomendación ESC de clase IIa, nivel de evidencia A). Se omite la comprobación rutinaria del efecto anticoagulante. En caso de insuficiencia renal, deben respetarse estrictamente los límites de utilización. Se recomiendan controles de laboratorio de la función renal anualmente en pacientes con función conservada y al menos cada seis meses en pacientes con función alterada (<40 ml/min; formalmente de TFG 30-60 ml/min). Además, hay que tener en cuenta subgrupos como los “frágiles y ancianos”, los pacientes oncológicos, los acontecimientos especiales (infección, deshidratación, insuficiencia cardiaca, etc.), el mayor riesgo de hemorragia gastrointestinal y las interacciones farmacológicas. Con una vida media corta de los DOAc y, por tanto, una gran exigencia de adherencia a la medicación, el cumplimiento y una buena instrucción son especialmente importantes. Todos los pacientes deben llevar una tarjeta de medicación y tener instrucciones de uso claramente definidas. Es importante realizar más estudios con una comparación directa de las pruebas DOAK y de indicación en grupos de pacientes adicionales (por ejemplo, pacientes pediátricos y oncológicos) para permitir un tratamiento individualizado.
Nicole R. Bonetti
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