A medida que aumenta la esperanza de vida, también lo hace el número de personas que tienen que vivir con la enfermedad de Alzheimer. La cura de esta enfermedad sigue siendo imposible, pero varios fármacos han demostrado su eficacia en el ámbito del deterioro cognitivo y no cognitivo asociado a la enfermedad de Alzheimer, como los inhibidores de la colinesterasa, la memantina y el extracto de Ginkgo biloba EGb 761®. Este último ha sido investigado en diversos estudios y recientemente ha mostrado un beneficio cognitivo adicional en combinación con inhibidores de la colinesterasa.
Diversos estudios dan motivos para creer que el EGb 761® y los inhibidores de la colinesterasa son igual de eficaces para retrasar la progresión de los síntomas [1]. Un estudio exploratorio aleatorizado y doble ciego de 2009 [2] investigó esta tesis y comparó los efectos del tratamiento y la tolerabilidad del EGb 761® y el donepezilo, un inhibidor de la colinesterasa de segunda generación, en combinación y como monoterapia. El objetivo principal era sentar las bases para futuras investigaciones e hipótesis.
Se incluyeron 96 pacientes ambulatorios de 50 años o más, que fueron
- cumplían los criterios NINCDS/ADRDA de probable enfermedad de Alzheimer (EA),
- una puntuación inferior a 36 en la prueba TE4D-Cog (prueba de detección de la demencia) y
- alcanzó un valor inferior a 6 en la llamada prueba de “dibujo de reloj” (CDT) y
- mostraron una puntuación entre 9 y 23 en el llamado Test Corto de Síndrome (SKT), una batería de pruebas cognitivas validada transculturalmente, que indica demencia de leve a moderada.
El número de más de 90 pacientes, con unos 30 pacientes por grupo de tratamiento, se consideró lo suficientemente grande como para extraer las primeras conclusiones y estimular nuevas investigaciones.
Se prefirió el TE4D al Mini-Examen del Estado Mental (MMSE) como prueba de cribado porque puede distinguir de forma más sensible y específica entre pacientes con demencia y participantes sanos de control. Además, debían estar presentes síntomas neuropsiquiátricos, lo que se determinó con una puntuación de al menos cinco en la escala de 12 puntos del “Inventario Neuropsiquiátrico” (NPI).
Durante un periodo de 22 semanas, los pacientes, distribuidos aleatoriamente en tres grupos de estudio ciegos, recibieron uno de los siguientes medicamentos.
Grupo 1 (n=31): EGb 761® (240 mg/tgl.)
Grupo 2 (n=33): Donepezilo (inicialmente 5 mg, después de cuatro semanas 10 mg/tgl.)
Grupo 3 (n=32): EGb 761® y donepezilo combinados a las mismas dosis.
La dosificación correspondía al uso habitual de estas sustancias. En caso de efectos secundarios asociados a la terapia con donepezilo, la dosis podría reducirse a 5 mg sin interrumpir el cegamiento.
Resultados: El cambio desde el inicio hasta el final de las 22 semanas y los índices de respuesta fueron los mismos en los tres grupos de tratamiento. Esto significa que no hubo diferencias clínicas significativas entre el donepezilo, el EGb 761® y la combinación en ninguna de las escalas utilizadas para medir la eficacia. Se observaron mejoras relevantes en la funcionalidad cognitiva (definida como una disminución de al menos cuatro puntos en la puntuación SKT total) en el grupo 1 en 36, en el grupo 2 en 38 y en el grupo 3 en 45% (p>0,40 para todas las comparaciones por pares, prueba chi-cuadrado de dos caras).
Se observaron progresos en las habilidades de la vida diaria (AVD, subpuntuación de la escala Gottfries-Bråne-Steen [GBS]) en el grupo 1 en 36, en el grupo 2 en 34 y en el grupo 3 en 39% (p>0,70).
Se observaron mejoras globales (puntuación total del SGB) en el 68, 63 y 77% de los pacientes de los grupos respectivos (p>0,19).
El tratamiento combinado mostró una superioridad relativamente constante pero no significativa en comparación con ambas monoterapias. No hubo diferencias entre ellos en cuanto a la eficacia, pero sí en cuanto a la seguridad: el número de efectos secundarios probablemente asociados a la terapia fue significativamente inferior con EGb 761® (p<0,01). La terapia combinada también tendió a tener menos efectos secundarios que la monoterapia con donepezilo . Los efectos secundarios más comunes fueron dolor de cabeza, insomnio, diarrea y fatiga.
¿Aumento de la eficacia de la combinación?
Aunque en un principio el estudio mencionado sólo daba indicios de que un tratamiento combinado contra la demencia con un extracto de Ginkgo biloba podía ofrecer un beneficio clínico, recientemente ha aparecido un estudio de cohortes [3] que ha demostrado el beneficio cognitivo adicional. Los datos para este análisis proceden del llamado estudio ICTUS, un estudio de cohortes prospectivo multicéntrico que pretendía investigar el curso clínico, los efectos del tratamiento y el impacto socioeconómico de la EA en Europa. La hipótesis de que el extracto de Ginkgo biloba como complemento de la terapia convencional existente con inhibidores de la colinesterasa de primera línea proporcionaría un beneficio adicional se puso a prueba utilizando los cambios a largo plazo en el MMSE, la subescala cognitiva de la Escala de Evaluación de la Enfermedad de Alzheimer (ADAS-Cog) y la escala ADL. Los valores se recogieron en el momento de la medición de referencia, al cabo de seis meses y al cabo de un año. El análisis se basó en los dos grupos de medicación siguientes:
Grupo 1 (n=799): Pacientes que reciben únicamente inhibidores de la colinesterasa (donepezilo, rivastigmina y galantamina).
Grupo 2 (n=29): Los pacientes que recibieron inhibidores de la colinesterasa y además un extracto de Ginkgo biloba (EGb 761®), la mayoría (56%) de ellos a una dosis de 120 mg/tgl.
Los pacientes en tratamiento con memantina y los que cambiaron de terapia durante el periodo de seguimiento no se tuvieron en cuenta para el presente análisis. Esto permite un diseño lo más parecido posible a los ensayos clínicos (=dos grupos con diferente medicación durante un periodo de tiempo determinado).
Resultados: Se incluyeron 828 pacientes en el presente análisis. Los cambios en el MMSE a lo largo de doce meses en el segundo grupo difirieron significativamente de los del grupo 1 (monoterapia con inhibidores de la colinesterasa), es decir, los valores con la combinación fueron superiores a los de la monoterapia. Después de seis meses, esta diferencia aún no era visible. La escala ADAS-Cog mostró una tendencia similar hacia la superioridad de la combinación, aunque no alcanzó significación estadística. Esto tampoco pudo demostrarse en la escala ADL.
Debate
La suposición de que el EGb 761® ofrece un beneficio adicional en combinación con un inhibidor de la colinesterasa en comparación con la monoterapia sirve de estímulo para seguir investigando. Si la equivalencia de las dos clases de sustancias con respecto a la atenuación de la progresión de los síntomas en la EA de leve a moderada se ha demostrado varias veces en estudios controlados con placebo, la cuestión de la combinación sigue estando en gran medida abierta. Los dos estudios mencionados intentan colmar esta laguna sentando las bases de nuevas hipótesis. Yancheva et al. [2] en comparación con la monoterapia, inicialmente sólo se observó una tendencia hacia una mayor eficacia. En Canevelli et al. [3], el beneficio también se vio respaldado con significación estadística en una variable de resultado extremadamente importante y utilizada con frecuencia, a saber, el MMSE. Este resultado es prometedor, especialmente en lo que respecta a la tolerabilidad aparentemente mejor de la combinación en comparación con la monoterapia con inhibidores de la colinesterasa, pero por supuesto sigue habiendo limitaciones: por ejemplo, el tamaño de la muestra en el primer estudio era muy pequeño, lo que no permite sacar conclusiones claras. No obstante, parece al menos posible que dos fármacos con vías de acción diferentes también consigan aumentar su eficacia. En el segundo estudio, debido a la naturaleza de cohorte, faltaba un control efectivo y los dos grupos diferían significativamente al inicio en aspectos importantes (educación, ADAS-Cog). Además, los estudios no son directamente comparables porque se utilizaron diferentes instrumentos para encuestar la salud cognitiva. En consecuencia, los resultados deben verificarse primero en ensayos clínicos controlados a gran escala.
El hecho de que Canevelli et al. [3] en las otras dos variables también podría estar relacionado con la dosis, ya que ésta varió y se situó más bien en el extremo inferior del intervalo de dosis utilizable, con una mayoría de 120 mg de EGb 761® (dosis recomendada según la información de Swissmedic [4]: 120-240 mg/día).
Literatura:
- Wettstein A: Inhibidores de la colinesterasa y extractos de Gingko: ¿son comparables en el tratamiento de la demencia? Comparación de estudios de eficacia controlados con placebo publicados de al menos seis meses de duración. Fitomedicina 2000 Ene; 6(6): 393-401.
- Yancheva S, et al.: Extracto de ginkgo biloba EGb 761, donepezilo o ambos combinados en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer con rasgos neuropsiquiátricos: Un ensayo aleatorio, doble ciego y exploratorio. Envejecimiento y salud mental 2009; 13(2): 183-190.
- Canevelli M, et al.: Efectos de la suplementación con Gingko biloba en pacientes con enfermedad de Alzheimer que reciben inhibidores de la colinesterasa: Datos del estudio ICTUS. Fitomedicina (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.phymed.2014.01.003.
- Información técnica Tebokan® en www.kompendium.ch.
PRÁCTICA GP 2014; 9(7): 28-29
