Cambios tempranos e indicadores posteriores

La displasia broncopulmonar (DBP), la enfermedad pulmonar crónica más frecuente en los lactantes, se asocia a consecuencias a largo plazo que se prolongan hasta la edad adulta. A pesar de las importantes mejoras en los cuidados perinatales, la incidencia de DBP entre los lactantes más inmaduros se ha mantenido sin cambios o incluso ha aumentado. La diferente incidencia del TLP en los distintos centros perinatales refleja tanto las diferencias en la población de pacientes como en los métodos de tratamiento.

La displasia broncopulmonar (DBP), la enfermedad pulmonar crónica más frecuente en los lactantes, se asocia a consecuencias a largo plazo que se extienden hasta la edad adulta [1,2]. A pesar de las importantes mejoras en los cuidados perinatales, como el tratamiento prenatal con esteroides para lograr un “estirón” madurativo de los pulmones, la terapia con surfactantes y el desarrollo de estrategias de ventilación adaptadas, la incidencia de DBP en los recién nacidos más inmaduros ha permanecido inalterada o incluso ha aumentado [3]. Esto se debe probablemente a una reducción significativa de las tasas de mortalidad junto con un aumento del número total de niños tratados nacidos significativamente prematuros. La diferente incidencia del TLP en los distintos centros perinatales refleja tanto las diferencias en la población de pacientes como en los métodos de tratamiento [4–7]. Las publicaciones informan de una incidencia de DBP de hasta el 68% en bebés de muy bajo peso al nacer (401-1500 g) con una edad gestacional inferior a las 29 semanas de gestación, o de hasta el 77% en bebés nacidos con menos de 32 semanas de gestación o con un peso al nacer inferior a 1 kg [5,8,9]. Estas cifras proceden principalmente de países con un elevado producto interior bruto. Con aproximadamente 15 millones de niños nacidos prematuramente cada año en todo el mundo, las cifras anteriores demuestran el importante reto clínico y socioeconómico [10].

La enfermedad pulmonar neonatal crónica se clasifica en tres niveles de gravedad según la definición de Jobe y Bancalari: leve (suplemento de oxígeno durante al menos 28 días postnatales), moderada (suplemento de oxígeno <30% a las 36 semanas de edad postmenstrual) y grave (suplemento de oxígeno 30% y/o soporte ventilatorio a las 36 semanas de edad postmenstrual) [1].

Grandes estudios clínicos han identificado numerosos factores de riesgo para el desarrollo de DBP, entre ellos las infecciones congénitas y nosocomiales, la ventilación mecánica y la toxicidad del oxígeno [11–16]. El impacto de estos retos pre y postnatales viene determinado además por la presencia de una carencia calórica o una deficiencia de vitaminas y oligoelementos, así como una secreción insuficiente de hormonas suprarrenales y tiroideas, que aumentan aún más el riesgo de desarrollar morbilidad pulmonar [17–19]. La vulnerabilidad del pulmón en desarrollo a la aparición de daños crónicos también se multiplica de 3 a 4 veces por la presencia de un retraso del crecimiento intrauterino [20–24], por lo que el desarrollo alveolar y vascular se ve decisivamente perjudicado por la alteración subyacente de la transducción de señales [25]. También se ha demostrado que la exposición al humo del tabaco prenatal -ampliamente subestimada clínicamente debido a la falta de información anamnésica y de marcadores clínicos- contribuye significativamente al desarrollo de la enfermedad, posiblemente más allá de un impacto en el crecimiento somático [26,27].

El papel de las terapias establecidas también debe revisarse constantemente con respecto a una posible contribución al desarrollo de complicaciones crónicas. Los efectos del tratamiento con esteroides y antibióticos maternos se discuten a continuación en este contexto.

** Adaptado de: Puntuación basada en resonancia magnética del pulmón enfermo en el recién nacido prematuro con DBP. Kai Förster, Hannah Busen, Sophia Stöcklein, Olaf Dietrich, Harald Ehrhardt, Mark O. Wielpütz, Andreas W. Flemmer, Benjamin Schubert, Marcus A. Mall, Birgit Ertl-Wagner, Anne Hilgendorff. Este manuscrito se encuentra en fase de presentación en Tórax.

El debate sobre la importancia de los diversos factores de riesgo debe realizarse, en última instancia, en el contexto de nuestros conocimientos actuales, en constante evolución, sobre la importancia de los polimorfismos genéticos, y los estudios informan de que hasta el 53% de la varianza en el TLP puede deberse a esto [28]. Las anomalías genéticas identificadas incluyen mutaciones en genes relacionados con la síntesis de surfactante, la respuesta inmunitaria innata [29,30] y la superóxido dismutasa [31]. El mayor riesgo de desarrollar DBP e hipertensión arterial pulmonar (HAP) en los niños prematuros de sexo masculino [32] se ha relacionado con diferencias en la regulación hormonal [33]. Por el contrario, más adelante, las mujeres con antecedentes de TLP se ven más afectadas a largo plazo [34].

Las dificultades para identificar factores de riesgo genéticos clínicamente relevantes surgen tanto al diferenciar entre las variables que influyen en el riesgo de parto prematuro per se [35] como al considerar las complicaciones agudas [36] y crónicas en relación con las demás. Sin embargo, el hecho de que los grandes estudios de asociación genética [37] aún no hayan sido capaces de dar continuidad a los éxitos en otras áreas de enfermedades como la fibrosis quística [38] o la HAP [39,40] en cuanto a resultados que marquen tendencias con relevancia clínica puede ser, además de las razones mencionadas, un indicio de la heterogeneidad del diagnóstico de la DBP. En el futuro, la identificación de las (sub)entidades de enfermedad subyacentes puede permitir una asignación más clara de determinados factores de riesgo y polimorfismos genéticos. Del mismo modo, el conocimiento de los lugares clave en la transducción de señales que controlan la interacción de las diferentes poblaciones de células pulmonares permitirá clasificar los genes candidatos. En las siguientes secciones se abordan diversos aspectos al respecto.

De la causa a la consecuencia: inflamación y respuesta al estrés oxidativo

Las influencias exógenas descritas que actúan pre y postnatalmente sobre un pulmón estructural y funcionalmente inmaduro provocan una respuesta inflamatoria persistente, la remodelación de la matriz extracelular (MEC) y cambios fibróticos difusos que incluyen la hipertrofia del músculo liso en las pequeñas arterias pulmonares y las vías respiratorias [41]. Los cambios histopatológicos característicos con el cuadro de alveolarización y vasculogénesis alteradas [1] dan lugar a una hipoventilación alveolar, que se expresa en el cuadro clínico de hipercapnia e hipoxemia y el desajuste ventilación-perfusión [42].

Los procesos inflamatorios agudos y crónicos que caracterizan a la DBP están causados por mecanismos tanto prenatales como postnatales. Las infecciones y la correspondiente capacidad para generar una respuesta inmunitaria competente desempeñan un papel importante en el desarrollo de la DBP [13,43–45]. Los procesos inflamatorios prenatales, que se resumen por ejemplo en el término “síndrome de respuesta inflamatoria fetal (FIRS)” o se producen en el contexto de acontecimientos infecciosos manifiestos como la corioamnionitis prenatal o postnatal en el contexto de infecciones congénitas y nosocomiales, provocan una afluencia de granulocitos neutrófilos al pulmón inmaduro. Como resultado, se produce la presencia de un mayor número de monocitos y macrófagos como parte de la denominada “segunda oleada” de la respuesta inmunitaria [24,46,47]. El papel de la inmunidad innata es de especial importancia en este caso, ya que la inmunidad adaptativa también puede expresarse de forma variable en función de la edad gestacional [48]. Los estudios en animales sugieren que la remodelación de la matriz extracelular y la disfunción epitelial alveolar precoz no sólo son consecuencia de la respuesta inflamatoria, sino que además la promueven [49,50] y provocan así cambios duraderos en la función inmunitaria pulmonar. Prenatalmente, el uso generalizado de tratamientos antibióticos maternos provoca un cambio duradero en la flora bacteriana del niño [51] y en la función inmunitaria de la descendencia en el modelo de ratón [52].

Postnatalmente, la inducción de lesiones baro y volutraumáticas durante la ventilación mecánica y las consecuencias de la hiperoxia moderada o grave son factores de riesgo importantes para el inicio y el mantenimiento de los procesos inflamatorios destacados anteriormente a nivel local e incluso sistémico [53–56]. La liberación de citocinas como el factor de crecimiento transformante (TGF)-β, el factor de necrosis tumoral (TNF)-alfa y las interleucinas, por ejemplo la IL-1beta, contribuye significativamente al desequilibrio de la transducción de señales de diversos (otros) factores de crecimiento y conduce a la activación de factores de transcripción que promueven la apoptosis en diferentes células [57–59]. El debate sobre el papel de las células inflamatorias reclutadas y residentes [60–64] aportará importantes conocimientos sobre las relaciones mecanísticas y para la identificación de opciones terapéuticas. Sin embargo, en este contexto, la presunta influencia de las células inflamatorias en el desarrollo pulmonar también generará nuevos enfoques de investigación [65].

Los procesos inflamatorios agudos y crónicos deben considerarse en el contexto de la capacidad celular para responder a desafíos postnatales persistentes o recurrentes. Aquí, la relativa falta de antioxidantes e inhibidores de las enzimas proteolíticas hace que el pulmón inmaduro sea especialmente vulnerable a los efectos de los metabolitos tóxicos del oxígeno y las proteasas liberadas por la matriz extracelular y los granulocitos neutrófilos y macrófagos residentes o reclutados [66-69]. Varios estudios han demostrado la existencia de un mayor estrés oxidativo en el recién nacido prematuro. Así, las concentraciones urinarias de malondialdehído se elevan en la primera semana de vida debido a la peroxidación de las membranas lipídicas tras un daño mediado por la oxidación y se ha demostrado que se correlacionan con el riesgo de enfermedades por radicales de oxígeno, incluida la DBP [70]. Se ha medido una disminución de las concentraciones de antioxidantes pulmonares en el lavado de los recién nacidos prematuros [71], y otros estudios indican que los pacientes adolescentes con DBP se caracterizan por signos de mayor estrés oxidativo en las vías respiratorias, un signo de cambios a largo plazo en el sistema respiratorio tras el nacimiento prematuro [72]. Las terapias establecidas también necesitan ser revisadas críticamente con respecto a su papel en el desarrollo pulmonar a la luz de las nuevas pruebas, como, por ejemplo, la administración prenatal de betametasona, a pesar de su uso prenatal más extendido para promover la maduración pulmonar y prevenir la dificultad respiratoria al tiempo que reduce las tasas de DBP. [73,74] han demostrado aumentar los indicadores de peroxidación de las membranas lipídicas [70].

Estos cambios a más largo plazo en la respuesta al estrés oxidativo y otros procesos se reflejan en respuestas alteradas a las infecciones víricas más adelante en la vida [75]. La respuesta del pulmón en desarrollo al daño precoz, también en lo que respecta a las consecuencias a largo plazo, es específica y diferente de la respuesta del organismo adulto. Mientras que la exposición crónica al oxígeno (60% durante 14 días) en pulmones de ratas neonatas aumenta la contracción de los vasos pulmonares y del músculo liso de las vías respiratorias y reduce la relajación por óxido nítrico, en animales adultos se produce el fenómeno contrario [76]. Los efectos a largo plazo tras la exposición a la hiperoxia en la primera semana de vida (100% durante 4 días) incluyen principalmente complicaciones cardiovasculares, en las que se desarrolla una distensión del ventrículo derecho en la HAP y un aumento consecutivo de la mortalidad como consecuencia de la enfermedad vascular pulmonar en modelos animales [77]. La alteración de la transducción de señales por parte de la proteína morfogénica ósea (BMP) ofrece una explicación patomecanística. Otro estudio sobre los efectos inducidos por la hiperoxia demuestra otros mecanismos que explican la mayor susceptibilidad al daño agudo y a largo plazo en el pulmón del recién nacido. En el ratón neonatal – a diferencia del animal adulto – las células progenitoras endoteliales derivadas de la médula ósea, circulantes y pulmonares se reducen significativamente aquí [78], lo que puede conducir a un agotamiento precoz de las capacidades de reparación y regeneración. La influencia en otros procesos centrales como la regulación del ciclo celular con una regulación al alza de P21 tras la hiperoxia y una actividad reducida de la histona deacetilasa [79] así como los efectos sobre la metilación del ADN [80] también apuntan al desarrollo temprano de efectos acumulativos relevantes a largo plazo en el contexto de mecanismos compensatorios reducidos en el pulmón inmaduro.

Características histopatológicas – generador de reloj y función “memoria

La interacción del compartimento de células epiteliales, mesenquimales y endoteliales en su interacción para el desarrollo de la zona de intercambio gaseoso está orquestada esencialmente por la regulación de diversos factores de crecimiento. Entre ellos se incluyen Notch y Wingless Int-1 (Wnt), factor de crecimiento derivado de fibroblastos y plaquetas (FGF y PDGF), BMP y factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) [81–87]. La interferencia temprana con estos factores de transcripción altera la morfogénesis pulmonar normal [88], lo que provoca una falta de diferenciación de las estructuras alveolares [89]. Asimismo, la regulación de factores de transcripción centrales como el factor nuclear kappa B (NF-kB) desempeña un papel y contribuye al mal desarrollo de la superficie de intercambio gaseoso [88,90,91]. La asociación característica de la alveolarización alterada con la presencia de capilares dismórficos está impulsada por la expresión alterada de factores de crecimiento angiogénicos, que incluyen la expresión pulmonar reducida del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y de los receptores del VEGF. [92–94] así como una reducción de la óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS) y de la guanilato ciclasa soluble (sGC) en los vasos sanguíneos pulmonares y en las vías respiratorias incluyen [95,96]. Los cambios son similares a los del organismo que envejece y contribuyen -también debido a la menor plasticidad de los capilares y los pequeños vasos- al riesgo de HAP y al deterioro del desarrollo del sistema linfático en los pulmones a medida que avanza la enfermedad [97–100].

La alteración de la transducción de señales junto con los efectos directos, por ejemplo, del estímulo de estiramiento debido a la ventilación mecánica y la toxicidad del oxígeno contribuyen a que se produzcan cambios graves en el andamiaje pulmonar [101,102]. El aumento de la remodelación de la matriz extracelular está indicado, por ejemplo, por el aumento de la excreción urinaria de desmosina, precedida por un aumento de la actividad de la elastasa [103–105] y es similar a los hallazgos en pacientes con síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) [106]. Sin embargo, el desarrollo fisiológico del pulmón también depende de la presencia de elastasas y metaloproteinasas pulmonares, ya que la deficiencia completa de metaloproteinasas de matriz favorece la remodelación pulmonar de tipo DBP [107].

Como resultado de la remodelación, la DBP se caracteriza por una disposición patológica de la elastina y cambios cualitativos y cuantitativos en el entramado de colágeno. [108–110] Caracteriza la función estructurante de la matriz como andamiaje para la formación de nuevos alvéolos y capilares y define el destino de las células que pueblan el órgano en desarrollo. [111,112] (Fig. 2). La reorganización irreversible de la matriz extracelular provocará así cambios a largo plazo que se manifestarán a varios niveles.

Los cambios histopatológicos y el desarrollo y aspecto clínicamente heterogéneos de la DBP sugieren la existencia de (sub)entidades de la enfermedad o, al menos, una influencia individualmente diferente de los diversos cambios estructurales en el aspecto clínico y el curso a largo plazo. En este contexto, la presencia de procesos primarios enfisematosos o de remodelación intersticial, cambios vasculares y/o patologías del tracto respiratorio son “variables” presumiblemente indicativas de DBP, que en estudios iniciales también pueden representarse morfológicamente por imagen en los bebés prematuros mediante estrategias de imagen clínicamente factibles [113–117]. Mediante la reproducción de estudios realizados con éxito en otras áreas patológicas, el uso de otras estrategias de diagnóstico por imagen [118–121] podría mejorar aún más la estratificación de los pacientes en el futuro.

Función pulmonar en la DBP – Cambios tempranos y consecuencias a largo plazo

A pesar de los esfuerzos sostenidos en la atención perinatal para evitar complicaciones a largo plazo [122,123], la manifestación de síntomas respiratorios en la edad adulta es frecuente y a menudo se interpreta erróneamente como asma o EPOC, sobre todo si no se conocen los acontecimientos vitales tempranos o no se pregunta sobre ellos [124,125].

Clínicamente, la disfunción pulmonar se caracteriza por una disminución de la distensibilidad pulmonar, taquipnea y aumento de la ventilación minuto, lo que se refleja en un aumento del trabajo respiratorio con y sin dependencia del oxígeno. Este cuadro clínico puede ir acompañado de un aumento de la presión microvascular en los pulmones, lo que contribuye al desarrollo de un edema pulmonar intersticial. El aumento de la resistencia vascular pulmonar, típicamente asociado a una menor capacidad de respuesta al óxido nítrico inhalado y a otros vasodilatadores, puede progresar a una HAP reversible o persistente y a una insuficiencia cardiaca derecha [99,100]. El conocimiento de los cambios tempranos en la función pulmonar es crucial, ya que una enfermedad pulmonar más grave tras el nacimiento tiene más probabilidades de convertirse en DBP moderada/grave en la fecha prevista del parto [126] y la función pulmonar es un buen predictor de la morbilidad y mortalidad posteriores [127]. La DBP se caracteriza en la función pulmonar por una mayor resistencia de las vías respiratorias y unas vías respiratorias hiperreactivas [128]que se manifiesta clínicamente – junto con infecciones pulmonares o independientemente de ellas – por broncoconstricción episódica y cianosis (Fig. 3). La proporción de patología mediada vascularmente que desempeña un papel aquí más allá del efecto Euler-Liljestrand a menudo sigue sin estar clara porque faltan indicadores sensibles. Los bebés afectados pueden seguir siendo oxígeno-dependientes durante meses o años, y sólo una minoría depende realmente del oxígeno más allá de los dos años de edad [129,130]. La dependencia del oxígeno caracteriza la especial gravedad de la enfermedad pulmonar, y estos bebés ingresan de nuevo en el hospital con una frecuencia dos veces mayor que los no dependientes del oxígeno. Sin embargo, incluso tras el fin de la oxigenoterapia, los pacientes con una afectación moderada o grave en hasta un 70% requieren hospitalizaciones repetidas, sobre todo en los dos primeros años de vida [126,131,132]. Sin embargo, en general, las infecciones de las vías respiratorias inferiores causadas por el virus respiratorio sincitial (VRS) siguen siendo la principal causa de reingreso hospitalario en los recién nacidos prematuros, independientemente del estado de la DBP [133].

Más adelante en el curso de la enfermedad, la DBP es un factor de riesgo significativo de sibilancias persistentes y de necesidad de terapia inhalatoria (odds ratios de 2,7 y 2,4, respectivamente), que afecta a alrededor del 20-30% de los lactantes con DBP a los seis y 12 meses de edad [134,135]. Los síntomas respiratorios, especialmente en niños con antecedentes de sibilancias, suelen permanecer en [129,136] en la edad preescolar y escolar, y hasta el 80% de los niños prematuros muestran obstrucción sintomática frecuente de las vías respiratorias en la primera infancia y la adolescencia [137–139]. En el estudio EPICure [140] se obtuvieron datos importantes sobre los resultados a largo plazo tras un parto prematuro. Los recién nacidos prematuros con inmadurez extrema presentan un consumo máximo de oxígeno significativamente inferior en la edad escolar como evaluación directa de la aptitud cardiorrespiratoria, un volumen espiratorio forzado a un segundo (FEV1) inferior y una transferencia de gases deficiente. En este caso, las cargas máximas significativamente más bajas y las frecuencias respiratorias más altas combinadas con volúmenes corrientes más bajos durante la carga máxima y una mayor capacidad residual pueden reflejar el efecto de la hiperinsuflación en la obstrucción de las vías respiratorias y/o cambios en la función quimiorreceptora pulmonar e indicar la presencia de limitaciones persistentes en la función de las vías respiratorias y una reducción de la superficie alveolar. Los cambios no fisiológicos basados en el crecimiento pulmonar con deterioro del FEV1 y del FEV1/capacidad vital forzada en la DBP han sido confirmados por varios estudios en niños y adultos jóvenes [141–144].

El curso de la enfermedad en la edad adulta es variable. En algunos pacientes, sobre todo en los que padecen TLP grave, los síntomas persisten hasta la edad adulta [145]. Otros cursos indican una mejoría temporal (subjetiva) con una reaparición posterior de los síntomas de la enfermedad que son el resultado de una limitación (adicional) de la función pulmonar por debajo de un umbral clínico (o individual). Esta reducción puede deberse a procesos de envejecimiento o a un desajuste emergente de la relación pulmón-masa corporal y/o del gasto energético. Mientras que un grupo informó de un curso divergente del crecimiento pulmonar durante la adolescencia según las mediciones espirométricas [141], el estudio EPICure no mostró una recuperación del crecimiento pulmonar subóptimo de los 11 a los 19 años en adolescentes tras un parto prematuro extremo, independientemente del estado de la DBP, e incluso demostró un deterioro significativo de todos los parámetros de la función pulmonar en pacientes extremadamente prematuros de 19 años [144]. Mientras tanto, Vollsaeter y sus colegas informaron de cursos paralelos de la función pulmonar en la edad adulta temprana [146].

La mejor comprensión de las características y efectos del envejecimiento pulmonar prematuro tras el nacimiento pretérmino [147,148] y aclarar la caracterización del impacto de las lesiones secundarias, por ejemplo, del tabaquismo, de las exacerbaciones en el contexto de infecciones víricas y de influencias medioambientales más amplias en el curso de la función pulmonar. [149,150] también será crucial para el asesoramiento precoz de las familias con respecto a la evolución a largo plazo y el acuerdo sobre las estrategias de control.

Otro campo se define por la aparición de comorbilidades para las que el TLP representa un factor de riesgo por derecho propio [151]. Esto afecta a las enfermedades neurológicas y cardiovasculares e incluye la consideración de las complicaciones asociadas a la terapia. El tratamiento con dexametasona, en particular, desempeña aquí un papel especial, con efectos adversos sobre la función cardiaca, la esperanza de vida y el desarrollo neurológico [152,153].

Resumen

La respuesta del pulmón inmaduro a los mecanismos de daño pre y postnatal, manifestada por una respuesta inflamatoria sostenida, una respuesta de estrés oxidativo y una señalización alterada del factor de crecimiento, que conduce a graves alteraciones en el desarrollo alveolar y vascular, incluida la remodelación de la matriz extracelular, se asocia a importantes consecuencias a largo plazo. Las anomalías de la función pulmonar (y de la inmunidad) en la lactancia y la primera infancia predisponen a una función pulmonar reducida en los adultos supervivientes de partos prematuros y a la alteración del proceso de envejecimiento fisiológico a través de un “efecto memoria” pulmonar en respuesta a lesiones tempranas. Es necesario un intercambio iterativo de conocimientos entre pediatras, médicos de cabecera y neumólogos de adultos para generar una mejor comprensión de estos resultados a largo plazo, incluidas las características y los efectos del envejecimiento prematuro, y traducirlos en estrategias de tratamiento adaptadas y recomendaciones sobre el estilo de vida para este grupo de pacientes. La interpretación de los resultados de la función pulmonar también debe tener en cuenta la definición original subyacente de DBP y las normas aplicadas de atención perinatal en el contexto de la edad a la que se diagnosticó la DBP.

Mensajes para llevarse a casa

La DBP es una enfermedad respiratoria crónica de la infancia caracterizada por la rarefacción alveolar, la afectación de las vías respiratorias pequeñas y los cambios vasculares pulmonares. Las observaciones de seguimiento de la función pulmonar pueden incluir una disminución de la capacidad de un segundo en niños y adultos con antecedentes de DBP.
La asociación característica de una alveolarización alterada con la presencia de capilares dismórficos se debe a una expresión alterada de los factores de crecimiento angiogénicos. Algunos cambios son similares a los del organismo que envejece y contribuyen al riesgo de HAP y al deterioro del desarrollo del sistema linfático en los pulmones a medida que avanza.
La DBP, como resultado de la remodelación, se caracteriza por una disposición patológica de la elastina y cambios cualitativos y cuantitativos en el andamiaje de colágeno, que afectan a la función estructurante de la matriz como andamiaje para la formación de nuevos alvéolos y capilares y definen el destino de las células que pueblan el órgano en desarrollo.
El daño precoz del pulmón provoca una respuesta inflamatoria persistente, una respuesta de estrés oxidativo y una alteración de la transducción de señales de importantes factores de crecimiento.
Es necesario un intercambio iterativo de conocimientos entre pediatras, médicos generalistas y neumólogos de adultos para lograr una mejor comprensión de los resultados a largo plazo, incluidas las características y los efectos del envejecimiento prematuro.
El impacto de la enfermedad pulmonar crónica precoz en el desarrollo de comorbilidades debe tenerse en cuenta a la hora de diseñar estrategias de seguimiento y tratamiento y de hacer recomendaciones sobre el estilo de vida para este grupo de pacientes.

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