En mayo se celebró en Bruselas la Conferencia IMPAKT sobre el cáncer de mama. Los temas de debate incluyeron las características tumorales y de resultado de los diferentes subtipos moleculares de carcinoma de mama en hombres. Además, se trataba del tratamiento combinado consistente en la inhibición de CDK4/6 y PI3K/mTOR. ¿Puede detenerse el ciclo celular tumoral de forma más sostenible que con la monoterapia? ¿Y qué mecanismos intervienen en ello?
Son escasas y poco frecuentes, pero existen: Hombres con cáncer de mama. Menos del 1% de todos los tumores de mama en EE.UU. afectan a los hombres. Como siempre ocurre con las enfermedades raras, la situación de los datos deja mucho que desear, sobre todo en lo que respecta a la biología molecular de estos tumores. Un estudio presentado en el congreso IMPAKT ha analizado ahora las características y los resultados de los distintos subtipos de receptores en el cáncer de mama masculino.
Se incluyeron 922 hombres con subtipo de receptor conocido. El programa gubernamental estadounidense “Vigilancia, Epidemiología y Resultados Finales” (SEER) del Instituto Nacional del Cáncer, en el que se registran todos los casos de cáncer de mama masculino desde 2010, sirvió como base de datos. De los 922 hombres eran:
- 757 (82%) Receptor hormonal positivo y receptor HER2 negativo (HR+/HER2-)
- 135 (15%) Receptor hormonal positivo y receptor HER2 positivo (HR+/HER2+)
- 19 (2%) triple negativo (HR-/HER2-)
- 11 (1%) receptor hormonal negativo y receptor HER2 positivo (HR-/HER2+).
¿Cómo pueden caracterizarse los subtipos?
Los subtipos no difirieron significativamente con respecto a la etnia o la histología – o en otras palabras: los grupos eran similares en estas características. Por otro lado, se demostró que los hombres con cáncer de mama triple negativo eran significativamente más jóvenes en el momento del diagnóstico que los que tenían tumores con receptores hormonales positivos. Los tipos de receptores también diferían significativamente en cuanto al grado histológico, el estadio del tumor y el estado de la metástasis en el momento del diagnóstico, así como en la supervivencia global a un año. En todos los subtipos, este porcentaje fue del 95%. Observando los grupos más de cerca, se encontraron claras diferencias a favor de los tumores que expresaban al menos un receptor: las pacientes con el subtipo HR+/HER2- tenían el mejor pronóstico (96,7%), seguidas de las que tenían HR-/HER2+ (90%) y con HR+/HER2+ (89,9%). Las pacientes con tumores de mama triple negativos tuvieron con diferencia la peor tasa de supervivencia, un 67,9%.
Los dos parámetros “estadio tumoral global” y “estado ganglionar” apenas superaron el umbral de significación, es decir, los subtipos no difirieron, al menos no en un grado estadísticamente relevante (p=0,052 y p=0,051).
En conclusión, los subtipos de cáncer de mama también desempeñan un papel importante en las características clínicas del tumor en los hombres. Por lo tanto, los efectos sobre los resultados y la patología tumoral también deben investigarse más a fondo en el colectivo masculino.
¿Dos mejor que uno?
Otro estudio investigó el efecto de la inhibición combinada de CDK4/6 y PI3 quinasa/mTOR sobre el ciclo celular tumoral in vitro e in vivo. Se sabe por estudios preclínicos y clínicos que los inhibidores de CDK4/6 (como el palbociclib, aprobado en EE.UU.) muestran actividad en el cáncer de mama con receptores de estrógeno positivos. También se sabe que la sensibilidad a los inhibidores CDK4/6 es limitada, es decir, que no se puede detener de forma permanente el ciclo celular tumoral. Si el tumor se expone a la sustancia durante un periodo de tiempo más largo, se desarrolla una resistencia, contra la que la combinación de diferentes sustancias activas ofrece, en el mejor de los casos, una solución.
Mediante el análisis de los procesos biológicos, los investigadores pudieron demostrar que la inhibición de CDK4/6 por sí sola no consigue de hecho una detención permanente del ciclo celular. La sustancia provocó un aumento de la expresión de ciclina D1. Esta ciclina promueve el inicio repetido del ciclo celular independientemente de la inhibición de CDK4/6 al unirse a CDK2. Este proceso paradójico sólo puede romperse mediante una combinación: si se añade un inhibidor de la vía de señalización PI3K-AKT-mTOR, aumenta la sensibilidad de las líneas celulares positivas para los receptores de estrógenos a la inhibición CDK4/6, ya que ahora se suprime la expresión de ciclina D1. De este modo, no se produce la transición a la fase S del ciclo celular y se puede lograr una parada permanente del ciclo celular. También es interesante: mientras que la inhibición de CDK4/6 por sí sola evitó la apoptosis, la combinación de los dos agentes la indujo y también fue muy eficaz in vivo. Así que un efecto citostático se convirtió en un efecto citotóxico.
Sin embargo, la adición de una segunda sustancia no pudo revertir los mecanismos de resistencia que ya se habían producido, es decir, no pudo restaurar la sensibilidad de las líneas celulares resistentes al palbociclib. Los inhibidores de la PI3 cinasa no tuvieron ningún efecto a este respecto.
Combinación altamente activa
Los resultados muestran que la inhibición combinada de CDK4/6 y PI3K/mTOR es muy activa en el cáncer de mama con receptores de estrógeno positivos y que los agentes juntos producen un fuerte efecto citotóxico. Sin embargo, esto no revirtió la resistencia al palbociclib, por lo que se necesitan urgentemente nuevos enfoques terapéuticos para estos casos. Se cree que la CDK2 es importante tanto para la resistencia temprana como para la posterior (adquirida). Mientras que los procesos adaptativos tempranos pueden abordarse mediante la administración combinada mencionada anteriormente, la resistencia a largo plazo queda al margen. La más eficaz es la triple combinación consistente en terapia endocrina, inhibición de CDK4/6 y PI3 quinasa. Actualmente se está planificando el correspondiente estudio de fase I.
Fuente: Conferencia IMPAKT sobre el cáncer de mama, 7-9 de mayo de 2015, Bruselas
InFo ONCOLOGÍA Y HEMATOLOGÍA 2015; 3(7): 30-31
